毒理學(xué)基礎(chǔ) 第三章第六節(jié) 毒物動(dòng)力學(xué)

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1、第六節(jié)第六節(jié) 毒物動(dòng)力學(xué)毒物動(dòng)力學(xué) 毒物動(dòng)力學(xué)毒物動(dòng)力學(xué)（toxicokinetics）是研究機(jī)體對化學(xué)毒物的作是研究機(jī)體對化學(xué)毒物的作用（用（ADMEADME過程）和靶器官中化學(xué)毒物或其過程）和靶器官中化學(xué)毒物或其活性代謝物的量活性代謝物的量。毒物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)毒物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（toxicodynamics）研究在靶器官中化學(xué)研究在靶器官中化學(xué)毒物或其活性代謝物與大分子（靶分子）的作用，及其所毒物或其活性代謝物與大分子（靶分子）的作用，及其所引起的局部的或整體的引起的局部的或整體的毒性效應(yīng)毒性效應(yīng)。研究的核心問題是研究的核心問題是 時(shí)間與毒物水平的關(guān)系時(shí)間與毒物水平的關(guān)系時(shí)量曲線時(shí)量曲線血毒物濃度

2、血毒物濃度keT693.021t t1/21/2短，說明毒物消除迅速，不易蓄積中毒。短，說明毒物消除迅速，不易蓄積中毒。keCAUC0VdVdD D（體內(nèi)毒物量）體內(nèi)毒物量）C C（血毒物濃度），血毒物濃度），VdVdD D0 0（靜注毒物量）靜注毒物量）C C0 0（零時(shí)毒物濃度）零時(shí)毒物濃度）CLVdKe 或或 CLDAUC F（AUCpoAUCiv）100 參數(shù)參數(shù)縮寫縮寫公式公式單位單位代表意義代表意義消除半減期消除半減期t1/2min、h、d毒物消除速度毒物消除速度曲線下面積曲線下面積area under curveAUCmg/L.hr-1機(jī)體對毒物吸機(jī)體對毒物吸收程度和速度收程度和

3、速度表觀分布容積表觀分布容積apparent volume of distributionVdVdDC或或VdD0C0 L或或Lkg毒物分布情況毒物分布情況消除速率常數(shù)消除速率常數(shù)elimination constantKe 毒物消除快慢毒物消除快慢清除率清除率clearanceCLCLVdKe或或CLDAUCL/h或或L/(hkg)單位時(shí)間毒物單位時(shí)間毒物消除的量消除的量生物利用度生物利用度bioavailabilityFF（AUCpoAUCiv）100 機(jī)體吸收毒物機(jī)體吸收毒物程度程度吸收速率常數(shù)吸收速率常數(shù)absorption constant峰濃度峰濃度peak concentrati

4、on峰時(shí)間峰時(shí)間peak timeKaCmTm 機(jī)體對毒物吸機(jī)體對毒物吸收程度收程度t1/2=0.693/KeAUC=C0/Ke公式公式：dc/dc/dtdt=-=-KeKe 說明毒物在體內(nèi)隨時(shí)間變化速率說明毒物在體內(nèi)隨時(shí)間變化速率過程與毒物濃度無關(guān)。過程與毒物濃度無關(guān)。當(dāng)毒物吸收入血循環(huán)后，立即均當(dāng)毒物吸收入血循環(huán)后，立即均勻分布到全身體液和各組織器官中，勻分布到全身體液和各組織器官中，迅速達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，迅速達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，將整個(gè)機(jī)體視為將整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)房室，一個(gè)房室，稱為一室開放模型稱為一室開放模型。以一以一室模型處置的化學(xué)毒物從機(jī)體消除通室模型處置的化學(xué)毒物從機(jī)體消除通常符合一級常符合一

5、級。1.一室開放模型一室開放模型2.二室開放模型二室開放模型 當(dāng)毒物在體內(nèi)組織器官中分布速率不同，毒物先進(jìn)入中央當(dāng)毒物在體內(nèi)組織器官中分布速率不同，毒物先進(jìn)入中央室，然后較緩慢地進(jìn)入周邊室。中央室和周邊室之間的轉(zhuǎn)運(yùn)室，然后較緩慢地進(jìn)入周邊室。中央室和周邊室之間的轉(zhuǎn)運(yùn)是可逆的，達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，是可逆的，達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，兩室間的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相等。兩室間的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相等。二室開放模型時(shí)量曲線二室開放模型時(shí)量曲線 iv：時(shí)量曲線在半對數(shù)坐標(biāo)上時(shí)量曲線在半對數(shù)坐標(biāo)上表現(xiàn)為二項(xiàng)指數(shù)衰減曲線。表現(xiàn)為二項(xiàng)指數(shù)衰減曲線。前段下降迅速，反應(yīng)毒物從中央前段下降迅速，反應(yīng)毒物從中央室向周邊室分布過程，稱為分布室向周邊室分布

6、過程，稱為分布相、快相；后段曲線下降趨緩，相、快相；后段曲線下降趨緩，反應(yīng)毒物消除過程，稱為消除相反應(yīng)毒物消除過程，稱為消除相或慢相或慢相。非非iv：分布相可部分或全部被上升趨勢的吸收相遮分布相可部分或全部被上升趨勢的吸收相遮蓋，此時(shí)與一房室曲線類似。蓋，此時(shí)與一房室曲線類似。一次接觸毒物，每經(jīng)過一個(gè)半減期，體內(nèi)毒物量下一次接觸毒物，每經(jīng)過一個(gè)半減期，體內(nèi)毒物量下降至原有量的一半，經(jīng)降至原有量的一半，經(jīng)5 5個(gè)個(gè)t t1/21/2可消除可消除96%96%以上，可認(rèn)以上，可認(rèn)為是基本消除；每隔一個(gè)半減期染毒一次，約為是基本消除；每隔一個(gè)半減期染毒一次，約5 5個(gè)半個(gè)半減期可達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。減期可達(dá)

7、到穩(wěn)態(tài)濃度。房室模型房室模型的的缺點(diǎn)缺點(diǎn):組成模型的基本單位組成模型的基本單位“房室房室”，僅僅是，僅僅是一個(gè)數(shù)學(xué)上的抽象概念，缺乏實(shí)際的解剖學(xué)、生理學(xué)意義。一個(gè)數(shù)學(xué)上的抽象概念，缺乏實(shí)際的解剖學(xué)、生理學(xué)意義。生理毒物動(dòng)力學(xué)模型基于以下的思路：生理毒物動(dòng)力學(xué)模型基于以下的思路：毒物的理化性質(zhì)；機(jī)體的生理、生化狀態(tài)。毒物的理化性質(zhì)；機(jī)體的生理、生化狀態(tài)。房室之間經(jīng)體液循環(huán)聯(lián)系。房室之間經(jīng)體液循環(huán)聯(lián)系。根據(jù)質(zhì)量平衡關(guān)系，按模型建立速度方程，對方程進(jìn)根據(jù)質(zhì)量平衡關(guān)系，按模型建立速度方程，對方程進(jìn)行求解，得出各個(gè)組織或器官的毒物濃度與時(shí)間的關(guān)系。行求解，得出各個(gè)組織或器官的毒物濃度與時(shí)間的關(guān)系。將毒物體內(nèi)過程同一些生理、生化參數(shù)之將毒物體內(nèi)過程同一些生理、生化參數(shù)之間建立數(shù)學(xué)聯(lián)系，有助于闡明毒物體內(nèi)過程。間建立數(shù)學(xué)聯(lián)系，有助于闡明毒物體內(nèi)過程。預(yù)測在靶組織中毒物原型或其活性代謝物的劑量。預(yù)測在靶組織中毒物原型或其活性代謝物的劑量。三、毒物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)三、毒物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)1.1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：較大動(dòng)物，兩種以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：較大動(dòng)物，兩種以上動(dòng)物2.2.毒物毒物3.3.劑量水平劑量水平4.4.染毒途徑染毒途徑5.5.樣品采集樣品采集6.6.測定分析測定分析復(fù)習(xí)復(fù)習(xí)