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1、原料藥質(zhì)量,WHO 資格預(yù)審項目: 首要基本藥物 WHO GMP 和 API 檢查,主講 Lan R Thrussell Medicines and Healthcare products Regulatory Agency,該呈述介紹了:,WHO-PQ: 檢查活動 WHO-PQ: 規(guī)范和標準 WHO-GMP 中的APIs 對比 ICH Q7A ICH Q7A的主要要點 WHO-PQ API 檢查: 觀察到的趨勢和缺陷 結(jié)論,WHO 資格預(yù)審: 檢查活動,APIs, FPPs BE/CROs,資格預(yù)審: 檢查過程,通過一組合格和具有經(jīng)驗的檢查者 WHO 代表 (合格的檢查者) 來自于建設(shè)良好的
2、觀察員當中的檢查者 (藥物觀察合作方案國家 PIC/S) 邀請國家檢查員參與和觀察檢查過程 接收/發(fā)展中國家的檢查員 (由國家DRA制定) 范圍: 依從以下指南: GMP (ICHQ7), GCP, GLP 數(shù)據(jù)驗證 數(shù)據(jù)處理, 造假, (驗證, 穩(wěn)定性, 臨床, 生物分析) 質(zhì)量控制 (QC, BAL, NQCL, IQCL),生產(chǎn)商風險分級指南Ref: SOP 401.1: 檢查頻率和安排,WHO 資格預(yù)審計劃中的原料藥風險評估表格(1 of 2),WHO 資格預(yù)審計劃中的原料藥風險評估表格(2 of 2),,,,,檢查頻率指南 (以月份計)Ref: SOP 401.1: 檢查頻率和計劃安
3、排,,檢查時間指導(dǎo) (場地天數(shù))Ref: SOP 401.1: 檢查頻率和計劃安排,對缺陷定義和分類的基于風險的方式,缺陷就是對于不依從GMP要求的描述 缺陷之間在以下情況下出現(xiàn)差別: - 一個不健全的體系或, 不能遵守體系. 缺陷可分為: 關(guān)鍵觀察 對使用者潛在的傷害風險 主要觀察 與 GMP的較大偏差 次要或其它觀察 偏離標準操作規(guī)范,分類的進一步考慮,對觀察的分類是基于評估的風險水平并根據(jù)所生產(chǎn)API的性質(zhì)而變化，如：在某些情況下一例“其它”缺陷可能被歸于“主要”缺陷。 2.在以前的檢查中所報道的缺陷且沒有經(jīng)過校正可能以更高等級的分類報道。 3.一次性的小差錯或非顯著性事件通常不做正式報
4、告，但在檢查過程中需提醒生產(chǎn)者注意。,基于風險的方式:檢查之后的總結(jié),當僅有“其它”觀察時: 認為是在WHO GMP/ICHQ7可接受的順應(yīng)性水平上進行 生產(chǎn)商預(yù)期提供 CAPAs. 在下一常規(guī)檢查中將評估和隨訪CAPAs 當存在“其它”和少數(shù)“主要”檢查時: 評估CAPAs 之后進行WHO GMP/ICHQ7 的順應(yīng)性調(diào)查 主體的CAPAs包含了完全性的文獻證據(jù) 評估的CAPAs文件 一個現(xiàn)場隨訪檢查. 當存在“關(guān)鍵”或一些“主要”觀察時: 認為是在WHO GMP/ICHQ7指南不可接收的順應(yīng)性水平上進行 將需要另一檢查過程,透明度: 置于公共領(lǐng)域的信息 - WHOPIRs 和NOCs,這些
5、是為響應(yīng)了WHA 決議 WHA57.14 （2004年5月22日）而出版的, 在其它活動中需要WHO: “3. (4) 確保了除外專利藥品和機密信息，所列產(chǎn)品的資格預(yù)審調(diào)查過程和檢查以及評估報告的結(jié)果都做了明確的公示。 WHO 公共觀察報告 (WHOPIR) 反映了檢查之后的陽性結(jié)果 重要公告 (NOC) 是一封反映了重要領(lǐng)域的信件，其中的非順應(yīng)性需要引起研究組織的生產(chǎn)商的立即重視和校正,資格預(yù)審項目: 運用來源于其它 NMRAs的檢查報告,FPP 或API 生產(chǎn)商提供了GMP順應(yīng)性(Report + CAPAs)的其它可接受信息之后，PQP的檢查可以省略. 其它合格的組織的檢查, 比如 PI
6、C/S 成員國, 或 US FDA 或 EU, 在以下情況下可以考慮取代PQP檢查: 檢查在最近的2年進行 以及 檢查的規(guī)模覆蓋了所考察的特異性API，以及 FPP 或API 生產(chǎn)商呈遞了一份PQP最近檢查報告. (在該評審中, 檢查員將決定該檢查是否全面，是否涵蓋了申請產(chǎn)品的相關(guān)領(lǐng)域，以及檢查報告是否支持符合WHO GMP的最終結(jié)果). 不管上述如何, PQP保留權(quán)利以在必要時檢查任何API生產(chǎn)商（特異性產(chǎn)品范疇）. 不管是否通過 PQP 或GMP檢查，順應(yīng)性是基于其它合格組織的檢查， 長期 GMP 順應(yīng)性將通過WHO確認（同時使用來自其它NMRAs的最新信息）。,資格預(yù)審計劃: 為確保廣泛
7、適用性在檢查活動中所使用的國際規(guī)范、標準和指南,藥物的質(zhì)量保證。指南和相關(guān)材料概要。Vol.2, GMP 和檢查。 WHO, Geneva, 2007. http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/production/en/index.html ICH Q7: GMP 原料藥指南, 國際協(xié)調(diào)會議. http://www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html WHO GMP: 藥物用水. 39th 報告. Geneva, WHO, 2005 (WHO TRS, No. 9
8、29), Annex 3. http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_929_eng.pdf,資格預(yù)審計劃: 所使用的規(guī)范、標準以及指南,原料藥和相關(guān)材料取樣的WHO 指南. 39th 報告. Geneva, WHO, 2005 (WHO TRS, No. 929), 附件 4. http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_929_eng.pdf HVAC系統(tǒng)的補充GMP指南. 40th 報告. Geneva, WHO, 2006 (WHO TRS, No. 937), 附件 2. http://whqlibdoc.who.int/
9、trs/WHO_TRS_937_eng.pdf 補充 GMP 指南: 驗證. 40th報告. Geneva, WHO, 2006 (WHO TRS, No. 937), 附件 4. http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_937_eng.pdf 國家藥品控制實驗室的質(zhì)量生產(chǎn)規(guī)范. 36th 報告. Geneva, WHO, 2002 (WHO TRS, No. 902), 附件 3. http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_902.pdf#page=37,USP BP Ph. Eur. Ph. Int.,其它指南，如 ICH,
10、 ISO,資格預(yù)審項目: 使用的規(guī)范，標準和指南,WHO專家會議已經(jīng)在 2009年10月的會議上修訂了原料藥的WHO GMP采用了ICH Q7 標準。 最終的編輯正在進行但是各部分的編號基本相似于ICH Q7: ICH Q7 用于之后章節(jié)的討論.,WHO GMP 和 ICH Q7,II. 質(zhì)量管理 III. 人員 IV. 廠房和設(shè)備 V. 過程設(shè)備 VI. 文檔和記錄 VII. 材料管理 VIII. 生產(chǎn)和長期控制 IX. 原料藥的中間產(chǎn)物的包裝和鑒定商標 X. 儲存和分布 XI. 實驗室對照 XII. 驗證 XIII. 變化控制 XIV. 材料的廢棄和重新利用 XV. 投訴和召回 XVI.
11、合同生產(chǎn)商 (包括實驗室) XVII. 制劑, 代理人, 招商, 配售者, 重包裝和重新更換商標,WHO GMP for APIs / ICH Q7關(guān)鍵定義:,ICH Q7A API 起始材料 (API SM): 在原料藥生產(chǎn)過程中的原始材料，中間產(chǎn)物或原料藥并整合為原料藥結(jié)構(gòu)的一個重要的結(jié)構(gòu)元素。 API SM 可以是商業(yè)物品，在商業(yè)協(xié)議合同下從一個或多個供應(yīng)者所購得的 材料，或室內(nèi)生產(chǎn)制造。API SM一般擁有確定的化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)。 中間產(chǎn)物: 在原料藥加工步驟中所產(chǎn)生的材料，并在生成原料藥之前經(jīng)過進一步的分子變化或純化。,在哪個點上可以開始應(yīng)用ICHQ7A? “ICH Q7A 應(yīng)用于原料
12、藥開始生產(chǎn)的點?！? 一些指征在ICH Q7A 的表1中提供. 對于合成過程, 這相當于把API起始反應(yīng)物引入到過程; 對于其它過程, 是建立在每個個案上的,ICH Q7A : 概述,WHO GMP and Inspection of API manufacturers,,Increasing GMP requirements,主要議題 : 如何定義 API SM ?,,Photo : Internet,ICHQ7 應(yīng)用,公司必須決定ICH Q7A適用于它們過程的哪個點，并需要文獻來支持它。GMP運用于注冊文檔的公開和獲批準的(API) SM. 原料藥生產(chǎn)過程中GMP的嚴格性從開始階段至最終階
13、段逐步增加。 高級中間產(chǎn)物和原料藥合同外包必須符合GMP生產(chǎn)。 這意味著這些“晚期中間產(chǎn)物和原料藥”生產(chǎn)商必須被當做是合約生產(chǎn)商(適用Q7A 章節(jié)16). 消毒和滅菌過程必須根據(jù)GMP相關(guān)無菌藥物產(chǎn)品規(guī)范進行。,Q7A 不適用于 : 疫苗, 全細胞, 全血和血漿 血和血漿衍生物 (血漿成分) 基因治療 APIs 大批量包裝醫(yī)藥產(chǎn)品 放射性藥物特異性的醫(yī)用氣體和生產(chǎn)/控制 Q7A 不涵蓋 : 生產(chǎn)中人員的安全性 以及環(huán)境問題,ICHQ7A: 規(guī)模,質(zhì)量管理 (章節(jié) 2) 質(zhì)量單元的責任 2.22-1 至 2.22-15部分 監(jiān)督，監(jiān)查以及持續(xù)完善的工具: 內(nèi)部聽證/自我檢查 (2.4部分) 產(chǎn)品
14、質(zhì)量評審 (2.5部分) 投訴, 回饋以及撤回 (14.5 和 15部分) 變化控制 ( 13部分),一些 ICHQ7A概念回顧,變化控制 原始材料, 規(guī)格,分析方法，廠房，支持系統(tǒng)，設(shè)備（包括電腦系統(tǒng)），過程步驟，商標和包裝材料 這些可以影響原料藥的質(zhì)量,變化控制 草案提案，由相關(guān)組織單位審核并批準 QU審核和批準的變化 分類和影響評估 評估，檢測+ 通知,一些 ICHQ7A概念的回顧,存檔 (第 6) 原始材料，中間產(chǎn)物，原料藥，商標和包裝材料的規(guī)格(ICH 6.17) 生產(chǎn)，控制和分布記錄特定的保留時限(ICH 6.13) 合同生產(chǎn)商 (第 16部分) 合同生產(chǎn)商必須符合附件18 (IC
15、H 16.10) 合同或正式協(xié)議必須存在于合同接受者和合同供給方之間。(ICH 16.12).,一些 ICHQ7A概念的回顧,人員 (第 3部分) 定期評估的恰當?shù)暮统Ｒ?guī)的GMP培訓(xùn)(ICH 3.12),廠房，設(shè)備和實施系統(tǒng) 預(yù)防混合和污染而設(shè)計的廠房 在風險評估基礎(chǔ)上實施的預(yù)警 設(shè)備清洗方法學(xué)和 分配于預(yù)防污染物的形成和攜帶污染的間隙(降解物),,一些 ICHQ7A概念的回顧,對環(huán)境暴露的延長的主要操作,對環(huán)境暴露的延長的非主要操作,對關(guān)閉的設(shè)備的主要或非主要操作,HVAC 系統(tǒng) (第 4.2部分) 恰當?shù)臅r候必須提供合適的通風，空氣濾過以及排氣系統(tǒng) (ICH 4.21, 4.22) 規(guī)格和
16、適當?shù)谋O(jiān)視和空間操作范圍限定 (ICH 4.20) 水 (第4.3部分) WHO最低飲用水質(zhì)量 (ICH 4.31) 無菌產(chǎn)品API最終分離和純化步驟用水: 微生物計數(shù)，異物計數(shù)以及內(nèi)毒素試驗,一些 ICHQ7A概念的回顧,材料管理 (第 7部分.) 最少, 每個批次的特性測試是在代表該批次的樣本上做的 (ICH 7.30) 批準/驗證供應(yīng)者的降低測試(ICH 7.31) 過去的歷史質(zhì)量 在開始簡化試驗之前至少三個批次的完整分析 在規(guī)律的間隔時間中檢查CoA的可靠性 不需要文檔記載了的供應(yīng)者的稽查，但是現(xiàn)在在原料藥生產(chǎn)商關(guān)鍵材料時進行. 非專用運送船大規(guī)模投遞的警告 (ICH 7.22),一些
17、 ICHQ7A概念的回顧,生產(chǎn) (第 8部分) 關(guān)鍵的操作必須進行證實或受到相當?shù)目刂?ICH 8.12) 偏差必須記錄于文獻，進行解釋和/或受到調(diào)查 (ICH8.15) 過程時間限定必須受到重視(ICH8.20) 中間產(chǎn)物儲存的條件和時限(ICH 8.21) 生產(chǎn)過程取樣和對照 (ICH 8.3) 批準的書面程序, 取樣中避免交叉污染的風險, 樣本完整性,一些 ICHQ7A概念的回顧,一些 ICHQ7A概念的回顧,生產(chǎn) 混合操作 (第 8.4部分) 只有符合相應(yīng)規(guī)格的批次 在老批次生產(chǎn)日期基礎(chǔ)上混合批次的終止日期或再試驗日期 必須進行控制和文檔記載可追溯性 混合后同質(zhì)性的驗證,OOS批次與其
18、它混合以達到標準,1. 混合小批次以觀察批次大小 2. 混合后的尾渣,用于OSDs/ 混懸液的原料藥 1. 粒子大小分布 2. 批量密度 3. 振實密度,重新處理 (第 14.2部分) 重復(fù)既定生產(chǎn)過程的步驟 結(jié)晶，蒸餾，濾過，色譜層析，研磨等 IPQC 未重新處理之后繼續(xù)完成生產(chǎn)過程 將未反應(yīng)的材料重新引進反應(yīng)過程 如果重新處理用于主要批次，包含于標準生產(chǎn)過程中,再加工 (第 14.3部分) 在任何再加工之前確定非順應(yīng)性的原因 包含了不同于既定方法的“處理”方法 不同的溶劑的重結(jié)晶 再加工批次進行評估，測試 穩(wěn)定性試驗 同步驗證 必須具有相當?shù)碾s質(zhì)資料,一些 ICHQ7A概念的回顧,中間產(chǎn)物
19、或原料藥的重新處理或再加工，其與規(guī)范或規(guī)格不符,,一些 ICHQ7A概念的回顧,材料和溶劑的回收率 反應(yīng)物，中間產(chǎn)物或原料藥可能從母液或濾過液中提取。 必須使用批準的程序和規(guī)格 重新回收的溶劑可在相同過程或不同過程中重新利用，如果經(jīng)確認符合相應(yīng)標準 如果確認了其準確性，新鮮和回收的溶劑和制劑,1. 批準程序 2. 合適規(guī)格 3. 準確測試 5. 使用文檔記載,1. 未批準的程序 2. 規(guī)范 攜帶污染 3. 未經(jīng)充分測試 4. 使用無文檔記載,驗證 (第12部分) 應(yīng)用于 分析方法 過程 清潔 電腦系統(tǒng) 對于原料藥質(zhì)量和純度非常重要的驗證操作 驗證系統(tǒng)的定期檢查,一些 ICHQ7A概念的回顧,預(yù)
20、期檢查 (3 連續(xù)批次): 上市分布之前結(jié)束 現(xiàn)今檢查 (3 連續(xù)批次): 對于不經(jīng)常生產(chǎn)的API 監(jiān)察和測試之后批次可批準上市 回顧性驗證 (10 30批次): 只在額外情況下 對于建立好的批次 所有的批次，包括失敗批次,ICHQ7A : 結(jié)論,ICH Q7A 是 “做什么的文件” “怎樣做” 也有描述 靈活性 如果必要的時候，適合的時候 必須”甚至大多數(shù)時候理解為“應(yīng)當” 強調(diào)了以下的風險 污染和交叉污染 混合、出現(xiàn)和攜帶降解物 缺乏可追溯性,WHO GMP 以及 API 生產(chǎn)商的檢查,趨勢,WHO GMP 以及 API 生產(chǎn)商的檢查2002 - 2009,越南 (1),韓國 (1),中國
21、(9),印度 (34),2002 to 2009,WHO GMP 以及 API 生產(chǎn)商的檢查,大多數(shù)的API 檢查都在印度進行其次是中國。 近年來中國被檢查的API基地的數(shù)目逐年增多。,WHO GMP 以及 API 生產(chǎn)商的檢查,API檢查逐年增多 大多數(shù)的 API 檢查都進行于 2005, 2006, 2008和 2009年,每年檢查數(shù)量,WHO GMP 和 API 生產(chǎn)商的檢查,很多觀察都在結(jié)核病原料藥的生產(chǎn)地點，這些是主要的觀察地點 雖然瘧疾的原料藥生產(chǎn)地點也具有同樣高的數(shù)量，但不是主要的 艾滋病原料藥的地點一般有合理的規(guī)模,2007 -2009. 檢查(疾病區(qū)域) 和觀察數(shù)量,WHO GMP 以及 API 生產(chǎn)商的檢查,最經(jīng)常觀察到的缺陷為: 材料管理 SOPs 清潔 其它包括: 批次報告 標簽 交叉污染,總結(jié)和結(jié)論,API基地的檢查是 WHO-PQ 程序的一部分 在WHO-PQ 檢查過程中運用國際規(guī)范和標準 在以下情況運用風險管理原則: 檢查安排 檢查實施 檢查結(jié)束 API生產(chǎn)基地的檢查逐年增多。WHO-PQ所檢查的大多數(shù)原料藥生產(chǎn)地點在印度和中國 所觀察到的缺陷主要出現(xiàn)在: 材料管理, SOPs, 清潔, 批次報告, 標簽, 交叉污染 許多缺陷在結(jié)核病和瘧疾原料藥生產(chǎn)基地觀察到,謝謝！,
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