原料藥注冊法規(guī)要求

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1、原料藥注冊法規(guī)要求 與生產(chǎn)現(xiàn)場 GMP檢查要求 與實(shí)踐 主講人：李宏業(yè) 歐美 GMP認(rèn)證高級咨詢師 北京宏匯萊科技有限公司總經(jīng)理 天津大學(xué)制藥工程碩士班 GMP課程專職講師 25/01/2021 2 主要議題 CEP證書申請 EDMF/ASMF文件編制 DMF文件編寫要求（ CTD格式） 原料藥歐美現(xiàn)場檢查要求及檢查實(shí)踐 25/01/2021 3 CEP證書申請 申請種類 化學(xué)物質(zhì) TSE 草藥 /草藥制品 化學(xué) +TSE (如 : 凝膠 , 動物酯衍生物 ,抑肽酶 .) 25/01/2021 4 CEP證書申請 法規(guī)要求 法令 2001/83/EC and 2001/82/EC 歐洲藥典是強(qiáng)

2、制性的 專論和總論 決議 AP-CSP(07)1 指南注釋 (ICH + CPMP/CVMP) 對原料藥要求的總論 (CPMP) 雜質(zhì)檢測 (ICH Q3A) 溶劑 (ICH Q3C) = Ph Eur general text 5.4 穩(wěn)定性試驗(yàn) (ICH Q1 + CPMP for existing subst.) GMP (ICH Q7) TSE (CPMP/CVMP) = Ph Eur general text 5.2.8 25/01/2021 5 CEP程序的作用 用以證明物質(zhì)質(zhì)量受到歐洲藥典專論 +其他可 能需要的附加檢測（化學(xué) CEP或草藥 CEP）控 制； 確保產(chǎn)品遵循一般專論

3、中關(guān)于 TSE風(fēng)險(xiǎn)的要求 （ TSE CEP） 25/01/2021 6 CEP程序的歷史 產(chǎn)生于 1994年； 目的：獲得有關(guān)修訂歐洲藥典專論的必要性的 信息； 附加獲益：促進(jìn)歐洲的評估集中化； 25/01/2021 7 CEP證書申請 注重保密性 CEP申請文件直接由生產(chǎn)商提供 , 無公開部分 ( EDMF) 獨(dú)立于任何上市申請 保存于特定的嚴(yán)格控制的區(qū)域 (EDQM) 在 EDQM批準(zhǔn)的前提下由兩個(gè)評審員進(jìn)行評估 CEP被所有歐洲藥典國家（ 36個(gè)）及其他國家所采納（如加拿 大，澳大利亞，新加坡等） 對于生產(chǎn)廠家及認(rèn)證機(jī)構(gòu)來說節(jié)省時(shí)間與花費(fèi)。 25/01/2021 8 CEP證書申請 對

4、于化學(xué)品 CEP 證書： CEP證書證明給定物質(zhì)的質(zhì)量可以得到歐洲藥典專論 的有效控制 -在必要時(shí)應(yīng)包含增補(bǔ)內(nèi)容（在 CEP申請中 申明） 該證書不能替代分析證書 COA； 該證書不是 GMP證書； 25/01/2021 9 CEP證書申請 對于 TSE 產(chǎn)品 CEP 證書： 證明該物質(zhì)在降低 TSE風(fēng)險(xiǎn)方面符合 EMA NfG的要求 它不能證明物質(zhì)的質(zhì)量可以得到歐洲藥典專論的有效 控制； 它不是一種分析證書 COA； 它不是 GMP證書； 25/01/2021 10 CEP證書申請 如何申請 ? 完整文檔 : CTD 格式 申請表 (聲明 ) 費(fèi)用 : 3000 Euros per doss

5、ier 樣品 25/01/2021 11 文件要求 CTD 格式 -2003/01/31實(shí)施 ICH CTD格式 (5 modules) -適用于 U.S.A., EU, Japan 25/01/2021 12 CEP申請文件涉及到的內(nèi)容 Module 1 行政信息 Module 2 CTD總結(jié) 2.1 CTD內(nèi)容目錄 2.2 簡介 2.3質(zhì)量全面總結(jié) 2.3.S 原料藥 Module 3 質(zhì)量 3.1 內(nèi)容目錄 3.2 數(shù)據(jù)主體 3.2.S原料藥 25/01/2021 13 3.2.S.1 一般信息 3.2.S.2 生產(chǎn)信息 3.2.S.3.2 雜質(zhì) 3.2.S.4 原料藥質(zhì)量控制 3.2.

6、S.5 對照品 3.2.S.6 包裝和密閉系統(tǒng) 3.2.S.7 穩(wěn)定性試驗(yàn) 25/01/2021 14 CEP申請文件的提交 1份英文（首選） /法文 電子版專家報(bào)告（ M2） 費(fèi)用 必要的樣品 25/01/2021 15 CEP申請受理確認(rèn)和文件審評 證書秘書處 ,8天內(nèi)發(fā)出受理通知函。 5個(gè)月審評得出結(jié)論 如果需要補(bǔ)充信息，申請者需要在 6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行 回復(fù) 回復(fù)將在 4個(gè)月內(nèi)進(jìn)行評估 采用嚴(yán)格的審查程序，補(bǔ)充信息的要求只提一 次。 25/01/2021 16 審評結(jié)論 四種結(jié)論 1 Ph.Eur. 方法可以完全控制質(zhì)量 頒發(fā) CEP證書 25/01/2021 17 審評結(jié)論 四種結(jié)論 -2

7、 Ph.Eur.方法不能完全控制質(zhì)量，另外提供的 信息（新的，經(jīng)過驗(yàn)證的分析方法和 /或附加試 驗(yàn)）可以保證完全控制質(zhì)量。 頒發(fā) CEP證書 25/01/2021 18 審評結(jié)論 四種結(jié)論 -3 不充分 補(bǔ)充材料 :6個(gè)月 授予證書 25/01/2021 19 審評結(jié)論 四種結(jié)論 -4 Ph.Eur.方法不適合控制該物質(zhì)的質(zhì)量或就雜 質(zhì)的檢測方法或 TSE評估未達(dá)成一致。 拒絕 申訴 25/01/2021 20 更新 1. 每 5年的例行更新 : 6個(gè)月 2. 變更 通知 小變更 大變更 隨歐洲藥典的更新 25/01/2021 21 費(fèi)用 New applications Fee () Sim

8、ple certificate (chemical+TSE+herbal product) 3000 Certificate for chemical purity and sterility 6000 Double certificate (chemical+TSE) 6000 Double certificate (chemical+TSE) covering also sterility 9000 Revisions of certificates Fee () Simple notification 500 Multiple notifications (max 3*) 1000 Si

9、mple minor revision 1000 Multiple minor revisions (max 3*) or Multiple minor revisions + notifications (max 3*) 1500 Simple major revision 1500 Major revision (max 1*) and Multiple minor revisions / notifications (max 2*) 1500 Consolidated revisions (more than 3*) of major, minor or notification 250

10、0 Quinquennial renewal 1500 Evaluation of sterility data 3000 Technical advice Fee () Request for technical advice 1000 25/01/2021 22 目前 CEP的關(guān)鍵數(shù)據(jù) 收到 4650份 CEP申請 3140個(gè)有效 CEP 涵蓋來自 50多個(gè)國家的 1000個(gè)生產(chǎn)地 這些數(shù)字隨著新申請的提出和現(xiàn)有 CEP的修訂 而不斷改變 25/01/2021 23 目前 CEP生產(chǎn)廠商的分布（ 2009） 印度 200家 -550個(gè) CEP； 中國 100家 -250個(gè) CEP； 意大利

11、 85家 -260個(gè) CEP； 德國 60家 -190個(gè) CEP； 美國 60家 -100個(gè) CEP； 25/01/2021 24 EDMF/ASMF文件編制 編制依據(jù) 公開部分（申請人部分） 保密部分（受限部分） CTD 格式 為單一制劑申請， 重復(fù)評審 25/01/2021 25 CEP 與 EDMF/ASMF 相同點(diǎn) 1支持性材料，制劑 藥 上市申請（ MAA）； 2證明原料藥質(zhì)量； 3持有人可以是生產(chǎn)商 ,貿(mào)易商或代理商 4. 符合原料藥 GMP ICH Q7 25/01/2021 26 CEP與 EDMF/ASMF 不同點(diǎn) 1. CEP 只能用于 Ph.Eur.收載的原料藥 EDMF

12、 可以用于所有原料藥 2. CEP EDQM 證書，信息網(wǎng)上可查詢 EDMF EMEA/成員國藥管當(dāng)局 登記號 3. CEP 獨(dú)立申請 ,集中評估 EDMF依附于制劑申請 4. CEP 一個(gè)文件 EDMF 兩個(gè)部分（ applications part/restricted part) 5. CEP EDQM 執(zhí)行現(xiàn)場檢查 EDMF 制劑商對 GMP符合性負(fù)責(zé)，自檢 /第三方審計(jì) 25/01/2021 27 不同申請程序的選擇原則 Ph.Eur.收載的物質(zhì) , 如 : API或藥用輔料 ,由發(fā)酵生產(chǎn)的非 直 接 基因產(chǎn)品 ,有 TSE風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品 ,草藥及草藥制品 . CEP(首選 ) EDMF

13、 Ph.Eur.沒有收載的原料藥 EDMF 25/01/2021 28 DMF文件編寫要求（ CTD格式） CTD的背景介紹 CTD的組成與區(qū)域特點(diǎn) 原料藥相關(guān)部分的詳細(xì)介紹 25/01/2021 29 CTD的背景介紹 什么是 CTD? Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (CTD)人用藥品注冊通用技術(shù)文件； 目的： 美國，日本，歐盟就藥品注冊的格式達(dá)成統(tǒng)一 意見； 范圍： 人用新藥，包括新的生物技術(shù)產(chǎn)品，獸用藥也 接受這個(gè)格式； 25/01/2021 30 CTD的范

14、圍 新化學(xué)物質(zhì) 新生物制品 新用途 新劑型 新用藥途徑 非專利藥 非處方藥 EU FDA MHLW 包括 包括 包括 包括 包括 包括 包括 包括 包括 包括 包括 包括 包括 包括 包括 包括 包括 包括 包括 不包括 不包括 * 血液制品例外 25/01/2021 31 CTD的排版要求 CTD中信息的表述要明確、清楚，申請人不應(yīng)修改 CTD的整體結(jié)構(gòu)，以利于審查內(nèi)容和快速查找。 紙張大?。簹W洲和日本， A4;美國 letter紙（ 8.5 11） 文檔和表格應(yīng)留出余地，以方便在 紙張 上打印。左手邊空白部分應(yīng)保證裝訂不受影響。 字體：文檔和表格的字符大小應(yīng)足以清楚閱讀，建議 描述性文檔采

15、用 Time New Roman, 12的字符。 縮寫詞應(yīng)在每模塊中第一次使用時(shí)進(jìn)行定義。 每頁必須有編號頁碼。 25/01/2021 32 總目錄 1.1 M1目錄 或 總目錄 , 包括 M1 2.1 CTD總目錄 (Mod 2,3,4,5) Module 1 Module 3 Module 4 Module 5 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 Module 2 3.1 M3目錄 4.1 M4目錄 5.1 M5目錄 25/01/2021 33 編號系統(tǒng) 1.0 區(qū)域管理信息 1.1 M1目錄或總目錄 , 包括 M1 2.1 CTD目錄 (Mod 2,3,4,5) 2.

16、2 引言 2.3 質(zhì)量概述 2.4 非臨床研究回顧 2.5 臨床研究回顧 2.7 臨床研究總結(jié) 2.6 非臨床研究的文字及表格總結(jié) Module 1 Module 3 Module 4 Module 5 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 1.0 質(zhì)量 非臨床研究報(bào)告 臨床研究報(bào)告 Module 2 25/01/2021 34 申請文件的構(gòu)成 模塊 1：行政信息和法規(guī)信息 本模塊包括那些對于各地區(qū)或國家特殊的文件 要求，例如申請表，聲明信，總的要求等，其 內(nèi)容和格式可以由各個(gè)地區(qū)和法規(guī)當(dāng)局的相關(guān) 注冊機(jī)構(gòu)自行指定。 25/01/2021 35 模塊 2部分 模塊 2 CTD

17、文件綜述 本模塊是對藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)方面 內(nèi)容的高度總結(jié)概括，也稱專家報(bào)告，必須由 合格的和有經(jīng)驗(yàn)的人員編寫該部分文件。 25/01/2021 36 編號系統(tǒng) : M2 25/01/2021 37 編號系統(tǒng) : M2（續(xù)） 25/01/2021 38 模塊 3 模塊 3：質(zhì)量部分 提供藥物在化學(xué)，制劑和生物學(xué)方面的信息 25/01/2021 39 模塊 M3 25/01/2021 40 模塊 4 模塊 4：非臨床研究報(bào)告 提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方 面的內(nèi)容 25/01/2021 41 模塊 5 模塊 5：臨床研究報(bào)告 提供制劑在臨床實(shí)驗(yàn)方面的內(nèi)容 25/01/2021

18、42 模塊 5 25/01/2021 43 原料藥部分的詳細(xì)介紹 M1:行政信息 M2:專家報(bào)告 M3:質(zhì)量信息 25/01/2021 44 美國 DMF文件 M1要求 對于美國 DMF文件，模塊 1的要求應(yīng)包括 （ 1） COVER LETTER (首頁） （ 2） STATEMENT OF COMMITMENT (聲明信） （ 3） Administrative Page（行政信息） （ 4） US Agent Appointment Letter （美國代理人的指定） （ 5） Letter of Authorization（授權(quán)信） （ 6） Holder Name Transfer

19、Letter （證書持有人轉(zhuǎn)移） （ 7） New Holder Acceptance Letter （新持有人的接受函） （ 8） REQUEST TO (WITHDRAW, CLOSE) a DMF （ DMF的取 消與關(guān)閉） （ 9） Patent statement （專利聲明） 25/01/2021 45 歐洲 CEP申請的 M1要求 歐洲 CEP證書申請： （ 1）申請表 （ 2） letter of Authorisation （授權(quán)信） （ 3） declaration in cases where the manufacturer is not the intended ho

20、lder of a Certificate of Suitability（ 證書持有人與生產(chǎn)商不同的聲明信） （ 4） letter of declaration of willingness to be inspected （愿意接受檢查的聲明） （ 5） declaration on the use of substances of animal/human origin （ TSE風(fēng)險(xiǎn)的聲明） （ 6） letter of commitment to provide samples upon request by the EDQM （愿意提供樣品的聲明） 25/01/2021 46 模塊

21、 M2：質(zhì)量綜述 2.3.S.1 基本信息 2.3.S.1.1藥品名稱 2.3.S.1.2 結(jié)構(gòu) 2.3.S.1.3 理化性質(zhì) 2.3.S.2 生產(chǎn)信息 2.3.S.2.1生產(chǎn)商 2.3.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制 25/01/2021 47 模塊 M2：質(zhì)量綜述 2.3.S.2.3 物料控制 2.3.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制 2.3.S.2.5 工藝驗(yàn)證和評價(jià) 2.3.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 25/01/2021 48 模塊 M2：質(zhì)量綜述 2.3.S.3. 結(jié)構(gòu)確證 2.3.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) 2.3.S.3.2 雜質(zhì) 2.3.S.4 原料藥的控制 2.3.S.4.

22、1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 2.3.S.4.2 分析方法 2.3.S.4.3分析方法的驗(yàn)證 25/01/2021 49 模塊 M2：質(zhì)量綜述 2.3.S.4.4 批檢驗(yàn)報(bào)告 2.3.S.4.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù) 2.3.S.5 對照品 2.3.S.6 包裝材料和容器 2.3.S.7 穩(wěn)定性 2.3.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié) 2.3.S.7.2 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 2.3.S.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 總結(jié) 25/01/2021 50 模塊 2 歐洲 CEP證書申請模塊 2 按照歐洲 EDQM的要求，關(guān)于 CEP申請有對于 模塊 2的專家報(bào)告的編寫模板，具體要求每一項(xiàng) 內(nèi)容。 25/01/2021 51 模塊

23、3：質(zhì)量部分 3.1目錄 3.2.S DRUG SUBSTANCE 原料藥 3.2.S.1 General Information 一般信息 3.2.S.1.1 命名 3.2.S.1.2 化學(xué)結(jié)構(gòu) 3.2.S.1.3 一般特性 25/01/2021 52 模塊 3：質(zhì)量部分 3.2.S.2.1 生產(chǎn)商 生產(chǎn)商 名稱 : 地址 : 郵編 : 電話 : 傳真 : 電子郵件 :網(wǎng)址： DMF持有人 名稱 : 地址 : 郵編 : 電話 : 傳真 : 電子郵件 :網(wǎng)址： 生產(chǎn)地址 名稱 : 地址 : 郵編 : 電話 : 傳真 : 電子郵件 :網(wǎng)址： 25/01/2021 53 模塊 3：質(zhì)量部分 3.2

24、.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制的描述 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 關(guān)鍵工藝步驟和中間體的控制 3.2.S.2.5 工藝驗(yàn)證 3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的改進(jìn)與變更控制 25/01/2021 54 模塊 3：質(zhì)量部分 3.2.S.3 結(jié)構(gòu)表征 3.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)表征和其他特性 3.2.S.3.2 雜質(zhì) 無機(jī)雜質(zhì) 有機(jī)雜質(zhì) 遺傳毒性雜質(zhì) 25/01/2021 55 模塊 3：質(zhì)量部分 殘留溶劑 ICH 1類溶劑：苯等 ICH 2類溶劑：甲醇（ 3000 ppm）； ICH 3類溶劑：乙醇。 25/01/2021 56 模塊 3：質(zhì)量部分 3.2.S.4 原料藥控制

25、3.2.S.4.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 3.2.S.4.2 分析方法 3.2.S.4.3 分析方法驗(yàn) 3.2.S.4.4 批分析報(bào)告 3.2.S.4.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性分析 25/01/2021 57 模塊 3：質(zhì)量部分 3.2.S.5 對照品 對照品的信息 3.2.S.6 包裝容器和密封方式 包裝密封系統(tǒng)的描述。提供包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和 檢查方法。 25/01/2021 58 模塊 3：質(zhì)量部分 3.2.S.7 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 3.2.S.7.1 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)概述和結(jié)論 包括實(shí)驗(yàn)條件和具體方法。 ICH Q1 3.2.S.7.2 申請批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方案和穩(wěn)定性保 證 3.2.S.7.3 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果列表

26、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)分析方法及必要的驗(yàn)證。 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果。 原料藥現(xiàn)場檢查要求 及檢查實(shí)踐 25/01/2021 60 主要議題 現(xiàn)場檢查的程序 現(xiàn)場檢查的檢查重點(diǎn)與檢查實(shí)踐 現(xiàn)場檢查的常見問題 25/01/2021 61 FDA對原料藥檢查的依據(jù) 對于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌部 分的現(xiàn)場檢查： Q7 用于活性藥物成分 (原料藥 )的 GMP指南 Guidance for Industry Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients 25/01/2021 62 FDA對原料藥檢查的依

27、據(jù) 對于無菌原料藥無菌部分 除菌過濾后 Current Good Manufacturing Practice （ cGMP） . 發(fā)表在聯(lián)邦法規(guī)（ Code of Federal Regulations) 的第 210和第 211條款中 . 25/01/2021 63 歐洲 EDQM對原料藥檢查的依據(jù) 對于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌部分的 現(xiàn)場檢查： Q7 用于活性藥物成分 (原料藥 )的 GMP指南 EU GMP The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 Good Manufacturi

28、ng Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Part II: Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials 25/01/2021 64 歐洲 EDQM對原料藥檢查的依據(jù) 對于無菌原料藥無菌部分 除菌過濾后 EU GMP 附錄 1 25/01/2021 65 檢查組成員 美國 FDA現(xiàn)場檢查： 1或 2名檢查員， 4-5天 FDA每次派一位檢查官到我國原料藥廠進(jìn)行 2 3 日的檢查。近年來，改為每次派兩人 (一位檢查官 和一位藥物審

29、查化學(xué)家或微生物學(xué)家 )到藥廠進(jìn)行 4 5日的檢查。 預(yù)備會議 約 2 3小時(shí) 現(xiàn)場檢查 約 2.5 3日 文件檢查 約 1 1.5日 總結(jié)會議 約半天。 25/01/2021 66 檢查組成員 歐洲 EDQM現(xiàn)場檢查： 歐洲藥典成員國內(nèi)的檢查： 2名 PhEur成員國檢查員 +1名被檢查者所在 國檢查員 非歐洲藥典成員國的檢查： 1或 2名 PhEur成員國檢查員 +被檢查者所在國地 方檢查員（邀請參加） 1名 EDQM證書處官員 25/01/2021 67 檢查時(shí)流程 重 大 缺 陷 中止或取消證書 通知相關(guān) 部門 現(xiàn)場檢查書面通知 確認(rèn) 安排確認(rèn)行程 遞交 SMF 檢查日程和文件 實(shí)施檢

30、查 宣讀檢查發(fā)現(xiàn) 確認(rèn) 整改 /正式 缺陷信 授予證明信 通過 25/01/2021 68 執(zhí)行檢查（首次會議） 第一天首次會議 檢查官陳述檢查范圍和目的 企業(yè)進(jìn)行公司整體介紹（ 15分鐘） 公司總體情況公司，包括歷史沿革； 公司 GMP方面取得的成績； 被檢查產(chǎn)品的相關(guān)信息； 確定檢查的日程和安排 25/01/2021 69 執(zhí)行檢查 現(xiàn)場檢查（物料倉庫，公用設(shè)施，溶劑回收， 生產(chǎn)一般區(qū)，潔凈區(qū)，實(shí)驗(yàn)室） 檢查員現(xiàn)場信息的收集方式 a) 記錄 “ 日志 ” （筆記本） b) 照片（人員、設(shè)備等） c) 文件副本 25/01/2021 70 執(zhí)行檢查（末次會議） 最后一天結(jié)束會議（檢查員內(nèi)部碰

31、頭會） 檢查員將宣布檢查缺陷； 公司可就不能接受的提法提出異議和解釋 , 在雙方取 得一致意見后，公司作出接受檢查結(jié)果的表態(tài)。 檢查官的正式書面報(bào)告將在檢查結(jié)束后 6周內(nèi)提供給 廠方，后要求廠方提供整改報(bào)告。 25/01/2021 71 檢查重點(diǎn) 與 ICH Q7 的符合性 /EU GMP 指南 part II 與 CEP申請文件的符合性 與 CGMP的符合性， 與申報(bào) DMF文件的一致性 25/01/2021 72 FDA系統(tǒng)檢查法 對于 API， FDA現(xiàn)場檢查按照 7356.002F（ API PROCESS INSPECTION)指南執(zhí)行現(xiàn)場 檢查。 六大系統(tǒng)包括： 質(zhì)量系統(tǒng)，廠房設(shè)施

32、與設(shè)備系統(tǒng)，物料管理系 統(tǒng)，生產(chǎn)系統(tǒng)，包裝與貼簽系統(tǒng)，實(shí)驗(yàn)室控制 系統(tǒng)。 25/01/2021 73 質(zhì)量系統(tǒng) 必查內(nèi)容（ 1） 產(chǎn)品質(zhì)量回顧（至少每年一次） 1) SOP與具體內(nèi)容的逐項(xiàng)對比檢查； 2）對于具體的變更的回顧，核對變更記錄。 3）檢查 回顧是否徹底，調(diào)查是否充分，是否 有最終的結(jié)論 25/01/2021 74 質(zhì)量系統(tǒng) 必查內(nèi)容（ 2） 投訴審查（質(zhì)量與物料） 1）審查臺帳，最近一年的，以及以前的記錄； 2）相應(yīng)品種投訴少，其它品種的審查； 3）根據(jù)臺帳， SOP查具體的處理記錄； 4）投訴 SOP中的調(diào)查，解決的時(shí)間規(guī)定； 5）現(xiàn)場取證和解決問題的相關(guān)記錄檢查； 25/01/

33、2021 75 質(zhì)量系統(tǒng) 必查內(nèi)容（ 3） 偏差處理 1）查重大偏差的記錄，調(diào)查報(bào)告，處理結(jié)果； 2）穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)失敗的處理； 3）出現(xiàn)偏差后的整改和預(yù)防性措施（ CAPA) 4）明確責(zé)任人，跟蹤偏差完成。 25/01/2021 76 質(zhì)量系統(tǒng) 必查內(nèi)容（ 4） 變更控制 1）由投訴和偏差處理等信息，進(jìn)一步檢查變更 控制； 2）變更后的評估，記錄，培訓(xùn)，跟蹤。 3）已經(jīng)發(fā)生變化，沒有履行變更控制程序 。 4）公司地址的變更，廠房擴(kuò)建；平面圖的變更； 文件的變更等情況的重視； 25/01/2021 77 質(zhì)量系統(tǒng) 必查內(nèi)容（ 5） 重加工 /返工 1）檢查確定的返工工藝； 2）實(shí)際是否發(fā)生返工；

34、3）重加工是否出現(xiàn)； 4）結(jié)合退貨成品的處理； 25/01/2021 78 質(zhì)量系統(tǒng) 必查內(nèi)容（ 6） 退貨與銷毀 1）檢查物料倉庫，退貨的位置，記錄， 銷毀記錄； 2）成品的投訴后的退貨處理； 25/01/2021 79 質(zhì)量系統(tǒng) 必查內(nèi)容（ 7） 不合格品管理 1）不合格物料； 2）不合格中間體； 3）不合格成品； 4）與投訴，退貨，召回，返工的結(jié)合檢查。 25/01/2021 80 質(zhì)量系統(tǒng) 必查內(nèi)容（ 8） 培訓(xùn) /QU人員資格確認(rèn) 1）人員的職責(zé)以及人員資格的文件規(guī)定，特別 是 QA人員； 2）培訓(xùn) SOP中關(guān)于 GMP的內(nèi)容要求（每年持 續(xù)），相應(yīng)記錄中 GMP培訓(xùn)； 3）特定操作

35、培訓(xùn)； 4）培訓(xùn)每年的逐步增加； 5）各種變更后的培訓(xùn)。 25/01/2021 81 質(zhì)量系統(tǒng) 必查內(nèi)容（ 9） 自檢 1）自檢的依據(jù)，時(shí)間和計(jì)劃； 2）自檢 SOP及自檢人員的培訓(xùn)； 3）交叉自檢； 4）自檢的整改與 CAPA； 25/01/2021 82 質(zhì)量系統(tǒng) 必查內(nèi)容（ 10） 風(fēng)險(xiǎn)管理 1）風(fēng)險(xiǎn)的相應(yīng) SOP； 2）風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告； 25/01/2021 83 質(zhì)量系統(tǒng) 必查內(nèi)容（ 11） 物料，中間產(chǎn)品，成品的放行 1）放行的 SOP； 2）放行人員的確定與職責(zé)； 3）放行人員的委托函 25/01/2021 84 質(zhì)量系統(tǒng) 必查內(nèi)容（ 12） 成品召回 1）召回的 SOP； 2）模

36、擬召回記錄； 25/01/2021 85 物料系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（ 1） 培訓(xùn) /人員的資格確認(rèn) 起始物料，容器的標(biāo)識 儲存條件 （溫濕度控制，防蟲鼠） 所有 APIs和物料的儲存，包括已返工物料，在 待驗(yàn)狀態(tài)下直到經(jīng)檢驗(yàn)或測試并準(zhǔn)予放行 代表性樣品的取樣，檢驗(yàn)或測試應(yīng)使用恰當(dāng)?shù)?方法并與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對照 25/01/2021 86 物料系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（ 2） 關(guān)鍵物料供應(yīng)商的評價(jià)系統(tǒng) 起始物料，中間體或容器不符合可接受要求判 斷為不合格 起始物料，中間體或容器的復(fù)驗(yàn) /復(fù)檢 物料、容器先進(jìn)先出的原則 不合格物料的隔離和及時(shí)處理 容器和密封物不應(yīng)釋放，起反應(yīng)或吸附 25/01/2021 87 物料系統(tǒng)檢

37、查重點(diǎn)（ 3） 執(zhí)行變更的控制系統(tǒng) API的批銷售記錄 任何偏差的文件（關(guān)鍵偏差的調(diào)查應(yīng)包含在質(zhì) 量系統(tǒng)內(nèi)） 計(jì)算機(jī)化或自動化工藝的確認(rèn) /驗(yàn)證和安全性 用于 API生產(chǎn)的工藝用水是否適用，包括水系 統(tǒng)設(shè)計(jì)，維護(hù)，驗(yàn)證和運(yùn)行 25/01/2021 88 物料系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（ 4） 用于 API生產(chǎn)的工藝用氣體是否適用（例如用 來噴入反應(yīng)罐的氣體），包括氣體系統(tǒng)設(shè)計(jì)， 維護(hù)，驗(yàn)證和運(yùn)行 25/01/2021 89 物料系統(tǒng) 倉庫現(xiàn)場檢查： 1.防鼠設(shè)施； 2.初驗(yàn)和取樣問題，取樣 SOP； 3.產(chǎn)品的出入庫 log； 4.關(guān)于取樣證的核對； 25/01/2021 90 物料系統(tǒng) 倉庫現(xiàn)場（續(xù)前）：

38、 1.看各倉庫的溫度計(jì)的位置和具體溫度標(biāo)準(zhǔn)，查校驗(yàn)的合格證； 2.看物料標(biāo)簽是否有儲存特殊要求的物料，倉庫的溫度分布圖； 3.記錄成品批號，原料批號，查產(chǎn)品的 COA； 4.取樣間，清潔問題，位置問題； 5.不合格品庫的位置； 6.取樣工具的位置，維保，清潔問題； 7.提供近期的各倉庫的溫度記錄； 8.倉庫的衛(wèi)生； 25/01/2021 91 物料系統(tǒng) 溶劑儲存； 溶劑回收系統(tǒng)； 回收溶劑的批號， COA，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，使用位置； 過濾器上的壓力表的檢查， 溶劑分裝，清潔 SOP； 產(chǎn)品批號，尾料批號； 25/01/2021 92 廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（ 1） 設(shè)施系統(tǒng) 清潔和維護(hù) 設(shè)施布局

39、，防止交叉污染的人流和物流 用于高致敏物料（如青霉素， -內(nèi)酰胺類，類固醇 類，激素類，細(xì)胞毒素類等）的專用區(qū)域或污染控 制 25/01/2021 93 廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（ 2） 公用設(shè)施如蒸汽，氣體，壓縮空氣，加熱，通風(fēng)以 及空氣調(diào)節(jié)應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)并進(jìn)行恰當(dāng)?shù)谋O(jiān)測 照明，污水和垃圾處理，洗手和盥洗設(shè)施 執(zhí)行變更的控制系統(tǒng) 廠房的衛(wèi)生，包括滅鼠劑，殺真菌劑，殺蟲劑，清 潔和消毒劑的使用 培訓(xùn)和人員資格確認(rèn) 25/01/2021 94 廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（ 3） 設(shè)備系統(tǒng) 適宜的設(shè)備安裝，運(yùn)行，性能確認(rèn) 符合預(yù)期用途的恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)，足夠大小以及合適的 位置 在工藝條件下，設(shè)備表面不應(yīng)

40、因起反應(yīng)，釋放或者 吸收物料而改變物料質(zhì)量 設(shè)備（如反應(yīng)罐，儲罐）和固定安裝的工藝管路應(yīng) 進(jìn)行適當(dāng)?shù)臉?biāo)識 25/01/2021 95 廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（ 4） 與設(shè)備操作有關(guān)的物質(zhì)（如潤滑劑，加熱液或冷卻 劑）不應(yīng)與起始物料，中間體，最終的 APIs以及容 器接觸 應(yīng)審核清潔程序、清潔驗(yàn)證和消毒方法，以確認(rèn)殘 留，微生物，適宜時(shí)內(nèi)毒素的污染已被減少到低于 按科學(xué)方法建立的恰當(dāng)?shù)乃?設(shè)備確認(rèn)，校準(zhǔn)和維護(hù)，包括計(jì)算機(jī)確認(rèn) /驗(yàn)證和安 全 25/01/2021 96 廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（ 5） 用可追溯到已檢定標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行校驗(yàn) 設(shè)備發(fā)生變更時(shí)的控制系統(tǒng) 任何偏差的文件（關(guān)鍵偏

41、差的調(diào)查應(yīng)包含在質(zhì)量系 統(tǒng)內(nèi)） 培訓(xùn)和人員資格確認(rèn) 25/01/2021 97 公用工程系統(tǒng) 飲用水系統(tǒng)：儲罐，清潔記錄，檢驗(yàn)報(bào)告； 純化水系統(tǒng)： 1.系統(tǒng)驗(yàn)證； 2.系統(tǒng)安裝；平面系統(tǒng)介紹； 3.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法； 4.系統(tǒng)的清潔與消毒； 5.系統(tǒng)的取樣點(diǎn)位置和盲管，排空點(diǎn)； 6.過去 6個(gè)月的純化水的趨勢分析報(bào)告； 7.取樣 SOP； 25/01/2021 98 公用工程系統(tǒng) 空調(diào)系統(tǒng)： 1.潔凈空氣的標(biāo)準(zhǔn)； 2.系統(tǒng)圖； 3.控制要求； 4.空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證； 5.系統(tǒng)監(jiān)控； 壓縮空氣系統(tǒng)：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，終端過濾 無菌空氣系統(tǒng) 25/01/2021 99 生產(chǎn)系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（ 1） 培訓(xùn) /人員

42、的資格確認(rèn) 生產(chǎn)工藝規(guī)程建立與執(zhí)行 工藝變更的控制 關(guān)鍵操作的明確和控制 關(guān)鍵偏差的記錄與調(diào)查 實(shí)際收率與理論收率的比較 對于特定生產(chǎn)步驟的生產(chǎn)時(shí)限要求 25/01/2021 100 生產(chǎn)系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（ 2） 中間體和原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性 過程控制的執(zhí)行和記錄 過程取樣的控制 母液回收，批準(zhǔn)的規(guī)程，確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 溶劑的回收和再利用，確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，再利 用和與原有溶劑混合前的檢驗(yàn) 多功能的設(shè)備預(yù)防交叉污染的措施 25/01/2021 101 生產(chǎn)系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（ 3） 工藝驗(yàn)證，包括計(jì)算機(jī)系統(tǒng) 批生產(chǎn)記錄 任何偏差的記錄（關(guān)鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng) 中涵蓋） 25/01/2021 102 生產(chǎn)

43、現(xiàn)場 系統(tǒng)和設(shè)備專用的問題； 生產(chǎn)現(xiàn)場全部內(nèi)容，與申報(bào)文件中工藝描述對 照檢查現(xiàn)場； 現(xiàn)場設(shè)備的清潔問題； 設(shè)備的維保記錄； 備品備件的位置（過濾袋）； 現(xiàn)場的管理問題； 25/01/2021 103 生產(chǎn)現(xiàn)場 潔凈區(qū) 1.物料傳遞問題； 2.潔凈度要求； 3.更衣程序，現(xiàn)場操作； 4.物料的開口和污染的防護(hù)； 5.干燥設(shè)備的檢查； 6.粉碎設(shè)備檢查； 7.清潔間檢查； 25/01/2021 104 包裝與貼簽系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（ 1） 培訓(xùn) /人員的資格確認(rèn) 包裝和貼簽的變更控制 標(biāo)簽的儲存（待驗(yàn)問題） 不同 API使用的，外觀相似的標(biāo)簽的管理 包裝的記錄，包括標(biāo)簽的樣張 標(biāo)簽的控制，使用標(biāo)簽與法

44、定標(biāo)簽的比較 貼簽后的成品的最終檢查 25/01/2021 105 包裝與貼簽系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（ 2） 進(jìn)廠標(biāo)簽的檢查 標(biāo)簽數(shù)量的核對，包括使用，銷毀和剩余數(shù)量 與發(fā)放數(shù)量的比較 不同批次產(chǎn)品同時(shí)包裝的控制 標(biāo)簽上的有效期和復(fù)驗(yàn)期 包裝操作的驗(yàn)證 任何偏差的記錄 25/01/2021 106 實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（ 1） 培訓(xùn) /人員的資格確認(rèn) 實(shí)驗(yàn)室的設(shè)備，儀器管理 分析儀器和設(shè)備的計(jì)量與維保 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證 標(biāo)準(zhǔn)品 分析方法驗(yàn)證，色譜系統(tǒng)的系統(tǒng)適用性 取樣及樣品的管理 25/01/2021 107 實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（ 2） 任何偏差的記錄； 完整的分析記錄，分析結(jié)果總結(jié) OOS結(jié)果的

45、處理 雜質(zhì)研究 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 微生物限度檢查管理 25/01/2021 108 文件檢查 批生產(chǎn)記錄； 驗(yàn)證主計(jì)劃； 工藝驗(yàn)證報(bào)告； 偏差報(bào)告； 變更報(bào)告； 投訴處理記錄； 不合格品的處理 SOP，記錄； 25/01/2021 109 文件檢查 現(xiàn)場記錄的原料，中間體，成品的批號的 COA； 批號的編制 SOP，包括尾料； 自檢 SOP； 成品放行程序； 飲用水的 COA； 關(guān)鍵設(shè)備的確認(rèn)（驗(yàn)證）； 設(shè)備清潔驗(yàn)證 25/01/2021 110 文件檢查 原料取樣 SOP，水取樣 SOP； 母液處理的 SOP； 純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn) SOP； 微生物檢驗(yàn) SOP;（沉降菌的測定，取樣） OOS調(diào)查

46、 SOP，記錄； 空氣過濾器使用，維護(hù)記錄； 壓縮空氣的確認(rèn)； 25/01/2021 111 文件審查 滅菌鍋的 SOP與驗(yàn)證； 培養(yǎng)基靈敏度實(shí)驗(yàn)的 SOP，記錄； 包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 預(yù)防性維保內(nèi)容； 年度培訓(xùn)計(jì)劃，培訓(xùn)記錄，培訓(xùn)時(shí)間詢問； 內(nèi)包材的檢驗(yàn)報(bào)告和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 潤滑油的報(bào)告（食用級的證明），； 25/01/2021 112 質(zhì)量系統(tǒng)常見問題 “ 沒有建立改正和預(yù)防措施 的 (Corrective and preventive actions CAPA)規(guī)程 ， 用以調(diào)查涉及 產(chǎn)品 、 生產(chǎn)工藝和質(zhì)量體系發(fā)生偏差的原因 。 25/01/2021 113 質(zhì)量系統(tǒng)常見問題 軟件變更控制報(bào)告

47、中多處文本更正是以涂改液 更正的方式進(jìn)行而非以劃去原文內(nèi)容并對更正 內(nèi)容的簽名 （ 印章 ） 的方式 。 并且 ， 對此修改 沒有任何書面解釋 。 25/01/2021 114 質(zhì)量系統(tǒng)常見問題 沒有對生產(chǎn)和質(zhì)量控制人員用于文件簽署的印 章進(jìn)行控制。 人員簽字的真實(shí)性。 25/01/2021 115 質(zhì)量系統(tǒng)常見問題 員工培訓(xùn)的書面規(guī)程并沒涉及針對特定工作 、 特殊的基礎(chǔ)培訓(xùn)的內(nèi)容 。 檢查發(fā)現(xiàn)許多生產(chǎn)問題源于操作錯(cuò)誤 ， 為此企 業(yè)對員工進(jìn)行了再培訓(xùn) 。 并沒有說明人員再培 訓(xùn)情況 ， 也沒有再培訓(xùn)的相關(guān)記錄 。 培訓(xùn)記錄不全 。 25/01/2021 116 廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問題）

48、 洗手設(shè)施，沒有熱水（冬季檢查）； 設(shè)備和管路的標(biāo)識不明確； 非專用設(shè)備：沒有清洗驗(yàn)證； 專用設(shè)備：沒有清洗效果驗(yàn)證； 沒有設(shè)備（包括計(jì)算機(jī)）驗(yàn)證（特別是熱合包 裝設(shè)備）； 高效過濾器的編號沒有標(biāo)明； 25/01/2021 117 物料管理常見問題 1. 物料缺少合格證； 2. 原材料沒有制造商或供應(yīng)商的任何標(biāo)簽 (例如 : 黃 豆粉 ,玉米漿及氫氧化鈉 ). 3. 入庫的原材料沒有供應(yīng)商的批號來說明原材料是從 單個(gè)批還是多個(gè)批提供給藥廠的 ( 例如 : 玉米漿 , 碳酸鈣 ). 4. 入庫的原材料是在倉庫的開放區(qū)里進(jìn)行取樣的 . 5. QA向倉庫發(fā)放待檢驗(yàn) ,合格及不合格的標(biāo)簽 . 對發(fā) 放

49、的標(biāo)簽的數(shù)量沒有進(jìn)行控制 . 25/01/2021 118 生產(chǎn)系統(tǒng)常見問題 批生產(chǎn)記錄不完整；（操作者和核對者都只是 在記錄的每頁底部簽一次名 , 而沒有在每一個(gè) 操作步驟后簽名） 批生產(chǎn)記錄與 DMF不符合； 收率超出范圍的偏差調(diào)查，收率范圍過大； 25/01/2021 119 實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)常見問題 取樣和樣品的管理不規(guī)范； OOS的處理調(diào)查不充分，確定為人員因素，對 人員的培訓(xùn)沒有記錄； 培養(yǎng)基沒有做靈敏度實(shí)驗(yàn)； 成品采用非 USP的方法應(yīng)驗(yàn)證與 USP方法的等 效。 25/01/2021 120 實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)常見問題 在培養(yǎng)基室觀察到一些試劑的容器在打開后注 上了打開日期 ,但沒有注明有效期 . 有關(guān) HPLC含量分析的數(shù)據(jù)都是儲存在電腦硬 盤里 . 沒有軟盤備份數(shù)據(jù)。 25/01/2021 121 實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)常見問題 進(jìn)行的各種驗(yàn)證中使用的實(shí)驗(yàn)儀器，沒有追溯 到儀器的編號； 培養(yǎng)基的滅菌記錄與滅菌柜的使用記錄的批號 和日期不符合。 25/01/2021 122 放映結(jié)束 謝謝大家 李宏業(yè) 北京宏匯萊科技有限公司總經(jīng)理 電話 :010-58672930 手機(jī)： 13601119240 郵箱：