原料藥工藝驗(yàn)證

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1、原料藥工藝驗(yàn)證相關(guān)培訓(xùn) 目錄前提要素工藝驗(yàn)證方法學(xué)驗(yàn)證方案構(gòu)成要素驗(yàn)證報(bào)告構(gòu)成要素相關(guān)工藝的驗(yàn)證 前提要素： 1.研 發(fā) 報(bào) 告 的 重 要 性 :研 發(fā) 報(bào) 告 或 系 列 報(bào) 告 詳 細(xì) 地 對(duì) API（ 藥 物 中 的 活性 成 分 ） 或 中 間 體 的 歷 史 進(jìn) 行 描 述 ， 報(bào) 告 應(yīng) 包 括 所 有 支 持 現(xiàn) 行 工 藝 的實(shí) 驗(yàn) 室 試 驗(yàn) 的 綜 述 。 研 發(fā) 報(bào) 告 為 工 藝 驗(yàn) 證 提 供 技 術(shù) 參 數(shù) 來 源 。 前提要素： 2.關(guān) 鍵 參 數(shù) 工 藝 參 數(shù) ， 一 旦 控 制 不 到 位 ， 將 對(duì) 下 游 工 藝 或 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 有 重 要 影 響

2、 。 關(guān) 鍵 工 藝 參 數(shù) 舉 例 ： 配 料 比 、 料 液 濃 度 、 反 應(yīng) 溫 度 、 PH、 壓 力 、 攪 拌速 度 、 反 應(yīng) 時(shí) 間 等 。 （ 如 普 盧 利 沙 星 的 關(guān) 鍵 參 數(shù) 包 括 溫 度 、 反 應(yīng) 時(shí) 間、 真 空 度 、 含 量 等 ； 而 蛋 白 關(guān) 鍵 參 數(shù) 主 要 以 PH為 主 。 ） 關(guān) 鍵 參 數(shù) 的 確 定 ： a.質(zhì) 量 因 素 ： 當(dāng) 生 產(chǎn) 操 作 超 過 此 參 數(shù) ， 可 能 會(huì) 影 響 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 ； b.安 全 因 素 ： 當(dāng) 生 產(chǎn) 操 作 超 過 此 參 數(shù) ， 可 能 會(huì) 增 加 安 全 方 面 的 風(fēng) 險(xiǎn) ； c

3、.環(huán) 保 因 素 ： 當(dāng) 生 產(chǎn) 操 作 超 過 此 參 數(shù) ， 可 能 會(huì) 對(duì) 環(huán) 保 產(chǎn) 生 負(fù) 面 影 響 ； d.經(jīng) 濟(jì) 因 素 ： 當(dāng) 生 產(chǎn) 操 作 超 過 此 參 數(shù) ， 可 能 會(huì) 影 響 成 本 和 收 率 等 。 前提要素： 3.工 藝 驗(yàn) 證 的 起 點(diǎn) ： 原 料 藥 驗(yàn) 證 的 起 點(diǎn) 是 辨 明 那 些 工 序 需 要 驗(yàn) 證 ， 通 常 考 慮 ： a.申 報(bào) 工 序 b.最 終 半 成 品 工 序 c.藥 物 活 性 核 心 形 成 工 序 d.去 除 主 要 雜 質(zhì) 工 序 前提要素： 4.驗(yàn) 證 范 圍 的 界 定 必 須 進(jìn) 一 步 辨 明 那 些 單 元

4、 操 作 會(huì) 對(duì) 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 和 工 序 的 重 現(xiàn) 性 有 影 響 。 關(guān) 鍵 工 序 包 括 ： a.相 關(guān) 變 化 發(fā) 生 的 重 要 步 驟 (溶 解 與 結(jié) 晶 工 藝 ) b.分 離 步 驟 (過 濾 或 離 心 工 藝 ) c.可 導(dǎo) 致 化 學(xué) 變 化 的 工 序 d.可 導(dǎo) 致 溫 度 或 PH值 波 動(dòng) 的 工 序 e.提 純 工 序 f.原 料 混 合 工 序 g.可 導(dǎo) 致 API表 面 積 ， 粒 度 ， 堆 /松 密 度 及 均 勻 性 變 化 的 工 序 前提要素： 5.關(guān) 鍵 質(zhì) 量 特 征 ： 原 料 藥 工 藝 驗(yàn) 證 應(yīng) 該 考 慮 相 關(guān) 的 關(guān) 鍵

5、 質(zhì) 量 特 征 ， 包 括 ： a.化 學(xué) 純 度 b.雜 質(zhì) 組 成 c.物 理 特 性 d.多 晶 性 /異 構(gòu) 體 e.水 分 或 溶 媒 組 成 f.均 勻 性 g.微 生 物 前提要素： 6.設(shè) 備 確 認(rèn) 關(guān) 鍵 設(shè) 備 與 輔 助 系 統(tǒng) 必 須 經(jīng) 過 恰 當(dāng) 的 確 認(rèn) 以 展 示 其 能 滿 足 工 藝 的 預(yù) 期 需 求 。 設(shè) 備 配 置 文 件 確 證 關(guān) 鍵 設(shè) 備 與 輔 助 系 統(tǒng) （ 如 空 調(diào) 、 水 系 統(tǒng) 和 工 序 控 制 系 統(tǒng) 連 接 的 合 理 性 ） 前提要素： 7.分 析 方 法 ： 除 了 藥 典 方 法 或 其 它 被 認(rèn) 可 的 方

6、法 ， 所 有 的 分 析 方 法 應(yīng) 該 經(jīng) 過 驗(yàn) 證 ，以 確 證 其 在 實(shí) 際 情 況 中 的 適 用 性 。 分 析 儀 器 的 確 認(rèn) 應(yīng) 該 在 分 析 方 法 的確 認(rèn) 之 前 進(jìn) 行 。 工藝驗(yàn)證方法學(xué)： 1.為 了 展 示 工 藝 的 可 靠 與 持 續(xù) 穩(wěn) 定 最 少 連 續(xù) 三 批 ， 依 據(jù) 工 藝 的 復(fù) 雜 程 度 可 能需 要 更 多 的 批 次 ， 此 時(shí) 可 采 用 矩 陣 設(shè) 計(jì) 。 2.必 須 對(duì) 關(guān) 鍵 工 序 參 數(shù) 進(jìn) 行 監(jiān) 控 ， 控 制 范 圍 可 依 據(jù) 歷 史 數(shù) 據(jù) 、 擴(kuò) 批 生 產(chǎn) 報(bào) 告和 研 發(fā) 報(bào) 告 而 定 ， 控 制 措

7、 施 必 須 在 驗(yàn) 證 開 始 之 前 明 確 。 3.接 受 標(biāo) 準(zhǔn) 必 須 事 先 明 確 ， 通 常 包 括 ： a.每 批 的 質(zhì) 量 關(guān) 鍵 參 數(shù) ;b.相 對(duì) 于 質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn) 的 批 化 驗(yàn) 結(jié) 果 接 受 ; c.批 均 勻 性 的 顯 示 ;d.期 望 收 率 或 者 收 率 范 圍 4.應(yīng) 制 定 取 樣 計(jì) 劃 ， 取 樣 計(jì) 劃 包 括 ： a.取 樣 點(diǎn) ;b.取 樣 時(shí) 機(jī) ;c.取 樣 量 ;d.計(jì) 劃 檢 測(cè) 指 標(biāo) ;e.所 用 檢 測(cè) 方 法 ;F.取 樣 負(fù)責(zé) 人 。 工藝驗(yàn)證方法學(xué)： 5.失 敗 情 況 處 理 ： a.與 工 藝 不 相 關(guān) 因

8、素 :剔 除 此 批 ， 補(bǔ) 充 一 批 即 可 。 b.與 工 藝 相 關(guān) :調(diào) 查 原 因 ， 落 實(shí) 糾 正 措 施 ， 再 重 復(fù) 三 批 才 可 。 c.如 果 由 與 工 藝 及 設(shè) 備 能 力 不 相 關(guān) 因 素 導(dǎo) 致 的 偏 差 ， 且 偏 差 不 導(dǎo) 致 批不 合 格 。 經(jīng) 過 判 斷 可 不 增 加 驗(yàn) 證 批 次 。 6.偏 差 與 調(diào) 查 必 須 對(duì) 偏 差 與 失 敗 的 原 因 進(jìn) 行 調(diào) 查 ， 如 必 要 給 出 糾 正 措 施 ， 所 有 這 一切 作 為 驗(yàn) 證 原 始 記 錄 的 一 部 分 給 予 保 存 。 驗(yàn)證方案構(gòu)成要素： 1.驗(yàn) 證 范 圍

9、界 定 草 案 的 適 用 范 圍 ， 主 要 介 紹 工 藝 驗(yàn) 證 涉 及 的 具 體 工 作 內(nèi) 容 。 2.職 責(zé) 分 部 門 描 述 草 案 執(zhí) 行 、 試 驗(yàn) 、 審 核 、 批 準(zhǔn) 等 的 職 責(zé) 。 技 術(shù) 部 門 與 質(zhì) 量 部 門 應(yīng) 給 予 最 終 批 準(zhǔn) 。 3.工 序 描 述 應(yīng) 給 出 計(jì) 劃 驗(yàn) 證 工 序 的 詳 細(xì) 工 藝 流 程 圖 .圖 中 顯 示 所 有 起 始 物 料 、 試 劑、 溶 媒 、 工 序 條 件 、 轉(zhuǎn) 移 、 副 產(chǎn) 品 、 廢 料 、 提 純 等 。 工 藝 流 程 圖 通 常 用 于 辨 別 關(guān) 鍵 工 序 。 驗(yàn)證方案構(gòu)成要素：

10、4.物 料 應(yīng) 給 出 一 份 工 序 中 所 用 物 料 清 單 (包 括 所 用 濾 紙 、 助 濾 物 )。 清 單 上 必 需 給 出 ： 物 料 名 稱 、 編 碼 和 批 號(hào) 、 數(shù) 量 、 相 關(guān) 質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn) 、 是 否 來自 合 格 供 應(yīng) 商 。 這 通 常 用 于 鑒 別 某 一 物 料 在 工 序 中 的 那 一 步 使 用 。 5.設(shè) 備 a.每 一 主 要 設(shè) 備 鑒 別 號(hào) 、 設(shè) 備 確 認(rèn) 方 案 及 報(bào) 告 參 考 號(hào) b.相 關(guān) 操 作 SOP名 稱 、 參 考 號(hào) c.相 關(guān) 清 潔 SOP名 稱 、 參 考 號(hào) 、 清 潔 驗(yàn) 證 檔 案 d.設(shè) 備

11、 需 要 的 特 殊 運(yùn) 行 條 件 ,如 致 冷 劑 、 壓 力 等 驗(yàn)證方案構(gòu)成要素： 6.廠 房 a.列 出 工 藝 所 要 求 的 生 產(chǎn) 環(huán) 境 ， 如 必 要 的 話 ， 應(yīng) 給 出 驗(yàn) 證 時(shí) 生 產(chǎn) 環(huán) 境 監(jiān) 測(cè) 記 錄 b.如 果 使 用 自 控 系 統(tǒng) 給 出 自 控 系 統(tǒng) 的 相 關(guān) 文 件 參 考 號(hào) c.廠 房 驗(yàn) 證 的 文 件 參 考 號(hào) 7.關(guān) 鍵 工 序 參 數(shù) a.所 有 關(guān) 鍵 控 制 參 數(shù) 、 控 制 范 圍 ， 它 們 的 設(shè) 定 依 據(jù) b.列 出 關(guān) 鍵 工 序 參 數(shù) 的 控 制 系 統(tǒng) 驗(yàn)證方案構(gòu)成要素： 8.在 線 過 程 試 驗(yàn) 列

12、出 所 有 在 線 過 程 試 驗(yàn) ， 應(yīng) 包 括 ： 工 序 段 、 試 驗(yàn) 地 點(diǎn) 、 使 用 方 法 。如 試 驗(yàn) 用 于 放 行 判 斷 ， 應(yīng) 注 明 。 9.取 樣 計(jì) 劃 a.應(yīng) 制 定 一 取 樣 計(jì) 劃 以 描 述 工 藝 中 取 樣 時(shí) 機(jī) 。 b.計(jì) 劃 中 應(yīng) 包 括 取 樣 地 點(diǎn) 、 取 樣 量 、 取 樣 方 式 （ 或 參 考 程 序 )、 標(biāo) 識(shí)、 怎 樣 送 給 化 驗(yàn) 室 。 10.接 受 標(biāo) 準(zhǔn) 應(yīng) 列 出 所 有 接 受 標(biāo) 準(zhǔn) ， 包 括 ： 所 有 在 線 工 序 試 驗(yàn) 、 工 序 參 數(shù) 及 最 終 結(jié) 果 驗(yàn)證方案構(gòu)成要素：11.工 藝 驗(yàn)

13、證 期 間 的 環(huán) 境 檢 測(cè) 情 況 和 工 藝 用 水 檢 測(cè) 情 況應(yīng) 列 出 所 有 測(cè) 試 日 期 、 頻 率 、 接 受 標(biāo) 準(zhǔn) 等 。12。 人 員 培 訓(xùn) 情 況 和 體 檢 情 況應(yīng) 列 出 所 有 參 加 工 藝 驗(yàn) 證 的 人 員 的 文 件 培 訓(xùn) 情 況 和 體 檢 情 況 。13.偏 差 和 調(diào) 查這 部 分 描 述 影 響 驗(yàn) 證 的 偏 差 怎 樣 被 調(diào) 查 、 評(píng) 估 和 記 錄 驗(yàn)證報(bào)告構(gòu)成要素：1.驗(yàn) 證 介 紹對(duì) 驗(yàn) 證 工 作 本 身 及 相 關(guān) 的 驗(yàn) 證 方 案 和 背 景 信 息 進(jìn) 行 簡(jiǎn) 單 的 介 紹2.驗(yàn) 證 職 責(zé)描 述 最 終 報(bào)

14、告 的 準(zhǔn) 備 、 審 核 和 批 準(zhǔn) 的 職 責(zé)3.驗(yàn) 證 總 結(jié)對(duì) 驗(yàn) 證 工 作 進(jìn) 行 簡(jiǎn) 單 的 總 結(jié) ； 要 求 匯 總 趨 勢(shì) 和 結(jié) 論 。4.接 受 標(biāo) 準(zhǔn)通 過 表 格 形 式 將 所 有 驗(yàn) 證 結(jié) 果 (數(shù) 據(jù) )與 方 案 中 的 接 受 標(biāo) 準(zhǔn) 進(jìn) 行 比 較 ， 對(duì)每 一 接 受 標(biāo) 準(zhǔn) 給 出 通 過 或 失 敗 的 評(píng) 估 。 驗(yàn)證報(bào)告構(gòu)成要素： 5.偏 差 和 調(diào) 查 列 出 驗(yàn) 證 中 所 有 的 偏 差 并 對(duì) 每 一 偏 差 進(jìn) 行 簡(jiǎn) 單 的 描 述 ， 將 每 一 偏 差報(bào) 告 附 后 。 6.再 驗(yàn) 證 寫 出 如 工 藝 發(fā) 生 變 化 應(yīng)

15、安 排 再 驗(yàn) 證 7.最 終 結(jié) 論 基 于 對(duì) 驗(yàn) 證 接 受 標(biāo) 準(zhǔn) 的 滿 足 程 度 、 偏 差 的 影 響 、 及 工 藝 表 現(xiàn) 一 致 性的 展 示 ， 對(duì) 驗(yàn) 證 成 功 還 是 失 敗 下 出 最 終 結(jié) 論 。 8.數(shù) 據(jù) 所 參 考 的 原 始 數(shù) 據(jù) 出 處 。 所 有 和 工 藝 驗(yàn) 證 相 關(guān) 記 錄 表 格 附 在 后 面 。 結(jié)晶工藝的驗(yàn)證： 結(jié) 晶 工 藝 是 原 料 藥 形 成 關(guān) 鍵 步 驟 ， 也 決 定 收 率 。 項(xiàng) 目 包 括 ： 晶 種 的 添 加 數(shù) 量 和 條 件 ； 結(jié) 晶 的 溫 度 、 pH值 、 攪 拌 速 度、 壓 力 等 。 很

16、 多 公 司 在 結(jié) 晶 崗 位 采 取 計(jì) 算 機(jī) 系 統(tǒng) 控 制 ， 因 此 應(yīng) 該 聯(lián) 合 驗(yàn) 證 。 對(duì) 于 無 菌 原 料 藥 ， 加 入 晶 種 的 無 菌 質(zhì) 量 和 操 作 過 程 ， 都 是 很 關(guān) 鍵 的。 此 外 ， 環(huán) 境 檢 測(cè) 和 工 藝 用 水 系 統(tǒng) 應(yīng) 該 保 持 檢 測(cè) 記 錄 。 離心工藝的驗(yàn)證： 離 心 工 藝 的 驗(yàn) 證 是 用 于 驗(yàn) 證 離 心 、 洗 滌 的 效 能 。 通 過 取 樣 ， 監(jiān) 測(cè) 每 臺(tái) 離 心 機(jī) 的 工 藝 參 數(shù) ， 包 括 離 心 洗 滌 所 用 溶 劑 的濃 度 及 用 量 ， 洗 滌 的 順 序 ， 離 心 、 洗

17、滌 、 甩 干 的 時(shí) 間 。 一 般 離 心 后 每 批 濕 料 至 少 取 一 個(gè) 樣 品 ， 測(cè) 定 色 譜 純 度 （ HPLC/GC） 、PH值 、 干 燥 失 重 等 項(xiàng) 目 ， 以 證 明 每 機(jī) 離 心 濾 餅 中 殘 留 溶 劑 、 有 機(jī) 雜 質(zhì) 、 無 機(jī) 雜 質(zhì) 等 達(dá) 到 要 求 。 干燥工藝的驗(yàn)證： 通 過 相 同 位 置 的 多 次 取 樣 ， 測(cè) 定 干 燥 失 重 ， 用 干 燥 失 重 數(shù) 據(jù) 來 確 定最 佳 干 燥 時(shí) 間 范 圍 。 通 過 不 同 位 置 的 多 次 取 樣 ， 測(cè) 定 干 燥 失 重 ， 用 干 燥 失 重 數(shù) 據(jù) 的 RSD來確

18、定 干 燥 器 的 性 能 。 混合工藝的驗(yàn)證： 混 合 機(jī) 的 投 料 量 可 以 是 混 合 機(jī) 實(shí) 際 容 積 的 60%-75%考 慮 ， 要 考 察 含 量、 堆 積 密 度 等 問 題 。 通 過 不 同 時(shí) 間 間 隔 的 多 次 取 樣 ， 用 過 篩 法 測(cè) 定 粒 度 分 布 ， 應(yīng) 符 合 正態(tài) 分 布 ； 不 同 時(shí) 間 不 同 取 樣 點(diǎn) 含 量 分 布 。 包裝工藝的驗(yàn)證： 因 為 原 料 藥 一 般 控 制 關(guān) 鍵 工 藝 和 工 序 中 ， 外 包 裝 一 般 不 屬 于 工 藝 驗(yàn)證 范 圍 ； 對(duì) 于 制 劑 產(chǎn) 品 ， 所 有 的 操 作 都 屬 于 工

19、藝 驗(yàn) 證 范 圍 。 如 果 外 包 裝 中 有 自 動(dòng) 化 系 統(tǒng) 參 與 包 裝 ， 應(yīng) 該 納 入 工 藝 驗(yàn) 證 范 圍 。 為 了 保 證 工 藝 驗(yàn) 證 的 完 整 性 ， 建 議 原 料 藥 的 外 包 裝 操 作 也 納 入 工 藝驗(yàn) 證 范 圍 。 雜質(zhì)的研究： 對(duì) 于 新 的 生 產(chǎn) 工 藝 ， 應(yīng) 該 對(duì) 雜 質(zhì) 的 分 布 情 況 （ 定 性 、 定 量 ） 進(jìn) 行 研究 ， 進(jìn) 行 不 同 批 次 之 間 的 比 較 ， 雜 質(zhì) 含 量 應(yīng) 該 一 致 并 且 符 合 標(biāo) 準(zhǔn) 。 如 果 某 批 產(chǎn) 品 雜 質(zhì) 有 劇 烈 波 動(dòng) ， 必 須 調(diào) 查 。 如 果 進(jìn)

20、 行 工 藝 革 新 和 生 產(chǎn) 地 址 的 變 化 ， 應(yīng) 該 進(jìn) 行 工 藝 再 驗(yàn) 證 ； 除 驗(yàn)證 批 次 以 外 ， 還 要 和 以 前 的 工 藝 驗(yàn) 證 結(jié) 果 進(jìn) 行 比 較 ， 質(zhì) 量 應(yīng) 該 相 當(dāng) 或者 更 好 。 穩(wěn)定性研究： 無 論 是 新 的 生 產(chǎn) 工 藝 ， 還 是 工 藝 變 更 ， 工 藝 驗(yàn) 證 的 產(chǎn) 品 一 律 進(jìn) 行 加速 試 驗(yàn) 和 長(zhǎng) 期 穩(wěn) 定 性 試 驗(yàn) 。 正 常 工 藝 沒 有 變 化 ， 每 年 至 少 1批 追 加 進(jìn) 入 長(zhǎng) 期 穩(wěn) 定 性 試 驗(yàn) ； 除 非 當(dāng)年 沒 有 生 產(chǎn) 。 由 于 原 料 藥 的 生 產(chǎn) 具 體 特 殊

21、 性 ， 一 般 要 生 產(chǎn) 幾 個(gè) 中 間 體 ， 如 果 時(shí) 間有 差 異 ， 會(huì) 造 成 中 間 體 的 暫 存 狀 態(tài) ， 需 要 進(jìn) 行 中 間 體 穩(wěn) 定 性 考 察 。 （如 蛋 白 中 間 體 檢 測(cè) 時(shí) 間 較 長(zhǎng) ， 所 以 需 進(jìn) 行 中 間 體 穩(wěn) 定 性 實(shí) 驗(yàn) ） 生 產(chǎn) 3批 中 間 體 ， 進(jìn) 行 模 擬 包 裝 （ 和 成 品 相 同 ， 特 殊 情 況 除 外 ） ， 進(jìn)行 穩(wěn) 定 性 考 察 ， 確 定 儲(chǔ) 存 時(shí) 間 或 者 復(fù) 驗(yàn) 周 期 。 溶媒回收和套用： 溶 媒 可 以 回 收 ， 進(jìn) 行 套 用 ； 但 是 不 能 帶 入 超 過 標(biāo) 準(zhǔn) 的 雜 質(zhì) ， 造 成 交叉 污 染 。 套 用 的 溶 媒 會(huì) 進(jìn) 入 不 同 的 工 藝 階 段 ， 如 果 控 制 不 當(dāng) ， 會(huì) 造 成 嚴(yán) 重 后果 一 般 要 求 套 用 的 溶 媒 質(zhì) 量 和 新 購 進(jìn) 的 質(zhì) 量 一 致 ； 而 且 不 用 于 最 后 的精 制 階 段 。 隨 著 物 料 的 多 次 套 用 ， 微 量 雜 質(zhì) 會(huì) 積 累 ， 導(dǎo) 致 最 后 無 法 除 掉 ； 應(yīng) 該進(jìn) 行 驗(yàn) 證 ， 確 定 套 用 的 次 數(shù) 。 一 般 收 集 10批 30批 的 數(shù) 據(jù) 來 分 析 殘 留溶 媒 的 積 累 。