原料藥研發(fā)流程

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1、原料藥研發(fā)流程及內(nèi)容誠創(chuàng)合成室培訓(xùn) 原料藥制備研發(fā)過程一般包括以下六個階段 1、確定目標(biāo)化合物 通過文獻(xiàn)調(diào)研、藥效學(xué)篩選實驗或其它有關(guān)基礎(chǔ)研究工作，確定擬研發(fā)的目標(biāo)化合物。 2、設(shè)計合成路線 根據(jù)目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)特性，參考國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，綜合分析，確定工藝可行、成本合理、收率相對較高的合成路線。 原料藥制備研發(fā)過程一般包括以下六個階段 3、制備目標(biāo)化合物 通過化學(xué)反應(yīng)、生物發(fā)酵或其他方法制備出質(zhì)量符合要求的目標(biāo)化合物，為產(chǎn)品進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量控制等藥學(xué)方面的研究以及藥理毒理和臨床研究提供合格的樣品。 原料藥制備研發(fā)過程一般包括以下六個階段 4、結(jié)構(gòu)確證 使用物理和化學(xué)方法，確證目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)

2、（參見原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則）。 5、工藝優(yōu)化 綜合考慮原材料獲得的難易程度、工藝路線的反應(yīng)條件、環(huán)保和安全、產(chǎn)品的純化等對生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化。 原料藥制備研發(fā)過程一般包括以下六個階段 6、中試研究和工業(yè)化生產(chǎn) 通過對中試和工業(yè)化生產(chǎn)工藝的研究，確定穩(wěn)定、可行的工藝，為藥物進(jìn)一步研發(fā)提供符合要求的原料藥。 原料藥制備研究的基本內(nèi)容 1、工藝的選擇 藥物制備工藝選擇的目的是通過對擬研發(fā)的目標(biāo)化合物進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研，了解和認(rèn)識該化合物的國內(nèi)外研究情況和知識產(chǎn)權(quán)狀況，設(shè)計或選擇合理的制備路線。對所采用的工藝進(jìn)行初步的評估，也為藥物的技術(shù)評價提供依據(jù)。對于新的合成化學(xué)實體，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，綜合考慮

3、起始原料獲得的難易程度、合成步驟的長短、收率的高低以及反應(yīng)條件、反應(yīng)的后處理、環(huán)保要求等因素，確定合理的合成路線；或者根據(jù)國內(nèi)外對類似結(jié)構(gòu)化合物的文獻(xiàn)報道進(jìn)行綜合分析，確定適宜的合成方法。對于通過微生物發(fā)酵或從動、植物中提取獲得的原料藥，經(jīng)對原材料和工藝過程的可控性分析，綜合考慮成本、環(huán)保要求等，確定一條產(chǎn)品質(zhì)量可控、收率較高的工藝路線。 原料藥制備研究的基本內(nèi)容 2、起始原料和試劑的要求 2.1起始原料的選擇原則 起始原料應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗報告，必要時應(yīng)根據(jù)制備工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，必要時應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法；對具有

4、手性的起始原料，應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度，同時應(yīng)對該起始原料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。 原料藥制備研究的基本內(nèi)容 2、起始原料和試劑的要求 2.2 試劑和溶劑的選擇 一般應(yīng)選擇毒性較低的試劑，避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑，同時應(yīng)對所用試劑、溶劑的毒性進(jìn)行說明，以利于在生產(chǎn)過程中對其進(jìn)行控制，有利于勞動保護(hù)。有機(jī)溶劑選擇的詳細(xì)內(nèi)容參見化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。 原料藥制備研究的基本內(nèi)容 2、起始原料和試劑的要求 2.3 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 由于制備原料藥所用的起始原料、試劑可能存在著某些雜質(zhì)，若在反應(yīng)過程中無法將其去除或者參與了反應(yīng)，對終產(chǎn)品的質(zhì)量

5、有一定的影響，因此需要對其進(jìn)行控制，制定相應(yīng)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。一般要求對產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起始原料、試劑應(yīng)制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，同時還應(yīng)注意在工藝優(yōu)化和中試過程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 原料藥制備研究的基本內(nèi)容 2、起始原料和試劑的要求 2.3 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)一般內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)重點考慮以下幾個方面：（1）對名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)要有清楚的描述；（2）要有具體的來源，包括生產(chǎn)廠家和簡單的制備工藝；（3）提供證明其含量的數(shù)據(jù)，對所含雜質(zhì)情況（包含有毒溶劑）進(jìn)行定量或定性的描述；（4）如果需要采用起始原料或試劑進(jìn)行特殊反應(yīng)，對其質(zhì)量應(yīng)有特別的要求，如對于必須在干燥條件下進(jìn)行的反應(yīng)，需要對起始原料

6、或試劑中的水分含量進(jìn)行嚴(yán)格的要求和控制；若起始原料為手性化合物，需要對對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度有一定的要求；（5）對于不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的起始原料或試劑，應(yīng)對其精制方法進(jìn)行研究，以利于對工藝和終產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行控制。 通常，在工藝穩(wěn)定的條件下，所采用的起始原料、試劑的質(zhì)量也應(yīng)相對穩(wěn)定。 原料藥制備研究的基本內(nèi)容 3、工藝數(shù)據(jù)的積累 在藥物研發(fā)過程中，原料藥的制備工藝研究是一個不斷探索和完善的動態(tài)過程，藥物研發(fā)者需要對制備工藝反復(fù)進(jìn)行試驗和優(yōu)化，以獲得可行、穩(wěn)定、收率較高、成本合理并適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝。在這個重復(fù)完善的過程中，積累充足的實驗數(shù)據(jù)對判斷工藝的可行性具有重要意義，同時也為質(zhì)量研究提

7、供有關(guān)信息。因此，在藥物研發(fā)過程中，研發(fā)者應(yīng)積極主動收集有關(guān)的工藝研究數(shù)據(jù)，盡可能提供充分的原料藥制備數(shù)據(jù)的報告，并對此進(jìn)行科學(xué)的分析，作出合理的結(jié)論。充分的數(shù)據(jù)報告也將有利于藥品評價者對原料藥制備工藝的評價。需要說明的是，數(shù)據(jù)的積累貫穿于藥物研發(fā)的整個過程。 原料藥制備研究的基本內(nèi)容 3、工藝數(shù)據(jù)的積累 工藝數(shù)據(jù)報告應(yīng)包括對工藝有重要影響的參數(shù)、投料量、產(chǎn)品收率及質(zhì)量檢驗結(jié)果（包括外觀、熔點、沸點、比旋度、晶型、結(jié)晶水、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量等），并說明樣品的批號、生產(chǎn)日期、制備地點。工藝數(shù)據(jù)報告一般分為臨床研究和生產(chǎn)兩個階段，可采用表格的形式進(jìn)行匯總。 原料藥制備研究的基本內(nèi)容 4、中間體

8、的研究及質(zhì)量控制 在原料藥制備研究的過程中，中間體的研究和質(zhì)量控制是不可缺少的部分，對穩(wěn)定原料藥制備工藝具有重要意義，為原料藥的質(zhì)量研究提供重要信息，也可以為結(jié)構(gòu)確證研究提供重要依據(jù)（參見原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則）。一般來說，由于關(guān)鍵中間體對終產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有一定的影響，因此對其質(zhì)量進(jìn)行控制十分重要。對于新結(jié)構(gòu)中間體，由于沒有文獻(xiàn)報道，其結(jié)構(gòu)研究對于認(rèn)知該化合物的特性、判斷工藝的可行性和對終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證具有重要作用。對于一般中間體的要求可相對簡單，對其質(zhì)量可以進(jìn)行定量控制。有時，因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要，有必要對已知結(jié)構(gòu)中間體的結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究。需要說明的是，中間體的質(zhì)量控制應(yīng)按照

9、產(chǎn)品工藝路線的特點和終產(chǎn)品質(zhì)控的需要合理選取質(zhì)控項目。 原料藥制備研究的基本內(nèi)容 4、中間體的研究及質(zhì)量控制 4.1 新結(jié)構(gòu)的中間體一般情況下應(yīng)對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，并對理化常數(shù)、質(zhì)量控制（定性、定量）進(jìn)行研究。結(jié)構(gòu)研究：一般應(yīng)進(jìn)行紅外、紫外、核磁共振（碳譜、氫譜，必要時進(jìn)行二維相關(guān)譜）和質(zhì)譜等研究，以確證該中間體的結(jié)構(gòu)。理化常數(shù)研究一般包括：熔點、沸點、比旋度、溶解度等。質(zhì)量研究一般包括：性狀、異構(gòu)體、有關(guān)物質(zhì)、含量等。 原料藥制備研究的基本內(nèi)容 4、中間體的研究及質(zhì)量控制 4.2 已知結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體 一般情況下應(yīng)對其理化常數(shù)、質(zhì)量（定性、定量）進(jìn)行研究，根據(jù)結(jié)構(gòu)確證研究的需要，提供相應(yīng)的結(jié)構(gòu)

10、研究資料。理化常數(shù)測定一般應(yīng)包括：熔點、沸點、比旋度、溶解度等，并與文獻(xiàn)報道的有關(guān)數(shù)據(jù)比較。質(zhì)量控制一般包括：性狀、異構(gòu)體、有關(guān)物質(zhì)、含量等。 結(jié)構(gòu)研究：如果因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證的需要，應(yīng)對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，并應(yīng)與有關(guān)的文獻(xiàn)資料進(jìn)行比較。 原料藥制備研究的基本內(nèi)容 4、中間體的研究及質(zhì)量控制 4.3 已知結(jié)構(gòu)的一般中間體 一般情況下應(yīng)對其理化常數(shù)進(jìn)行研究，并與文獻(xiàn)資料進(jìn)行比較，同時還應(yīng)對其質(zhì)量進(jìn)行研究，并根據(jù)結(jié)構(gòu)確證研究的需要，提供相應(yīng)的結(jié)構(gòu)研究資料。理化常數(shù)測定一般包括：熔點、沸點、比旋度、溶解度等。質(zhì)量研究一般包括：采用TLC、HPLC 、GC 等方法，對其在反應(yīng)過程中進(jìn)行定量或定性控制。結(jié)構(gòu)研

11、究：如果由于終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要，應(yīng)對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，并應(yīng)與有關(guān)的文獻(xiàn)資料進(jìn)行比較。 4.4 中間體的再精制 對于不符合標(biāo)準(zhǔn)的中間體，應(yīng)對其再精制的方法進(jìn)行研究。 原料藥制備研究的基本內(nèi)容 5、工藝的優(yōu)化與中試 在原料藥的工藝研究中，工藝的優(yōu)化與中試是原料藥制備從實驗室階段過渡到工業(yè)化階段不可缺少的環(huán)節(jié)，是考察該工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵。 原料藥制備研究的基本內(nèi)容 5、工藝的優(yōu)化與中試原料藥制備工藝優(yōu)化與中試的主要任務(wù)是：（1）考核實驗室提供的工藝在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)；（2）確定所用起始原料、試劑及有機(jī)溶劑的規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)；（3）驗證實驗室工藝是否成熟

12、合理，主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求；（4）進(jìn)一步考核和完善工藝條件，對每一步反應(yīng)和單元操作均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)；（5）根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的分析方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；（6）根據(jù)原材料、動力消耗和工時等進(jìn)行初步的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)核算；（7）提出“三廢”的處理方案； （8）提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規(guī)程。 原料藥制備研究的基本內(nèi)容 5、工藝的優(yōu)化與中試 一般來說，中試所采用的原料、試劑的規(guī)格應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)時一致。從動、植物中提取的有效單體和通過微生物發(fā)酵獲得原料藥的實驗室研究和中試與合成藥物相關(guān)單元操作要求基本相似。在工藝優(yōu)化和放大過程中，中試規(guī)模的工藝在藥物技術(shù)評價

13、中具有非常重要的意義，是評價原料藥制備工藝可行性、真實性的關(guān)鍵，是質(zhì)量研究的基礎(chǔ)。藥物研發(fā)者應(yīng)特別重視原料藥的中試研究，中試規(guī)模工藝的設(shè)備、流程應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)一致。原料藥的工藝優(yōu)化是一個動態(tài)過程，隨著工藝的不斷優(yōu)化，起始原料、試劑或溶劑的規(guī)格、反應(yīng)條件等會發(fā)生改變，研發(fā)者應(yīng)注意這些改變對產(chǎn)品質(zhì)量（如晶型、雜質(zhì)等）的影響。因此，應(yīng)對重要的變化，如起始原料、試劑的種類或規(guī)格、重要的反應(yīng)條件、產(chǎn)品的精制方法等發(fā)生改變前后對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，以及可能引入新的雜質(zhì)情況進(jìn)行說明，并對變化前后產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行比較。 原料藥制備研究的基本內(nèi)容 6、雜質(zhì)的分析 原料藥制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)是原料藥雜質(zhì)的主要來源，通過

14、對工藝過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)的研究，藥物研發(fā)者可以對工藝過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)有全面的認(rèn)識，為終產(chǎn)品的質(zhì)量研究提供信息。這里所述的雜質(zhì)不包括終產(chǎn)品的降解物。 原料藥制備研究的基本內(nèi)容 6、雜質(zhì)的分析制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)主要有：（1）起始原料引入的雜質(zhì)（2）副產(chǎn)物，如異構(gòu)體（3）副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)（4）殘留溶劑、試劑和中間體（5）痕跡量的催化劑（6）無機(jī)雜質(zhì)雜質(zhì)的研究參見化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。 原料藥制備研究的基本內(nèi)容 7、“三廢”的處理 在原料藥制備研究的過程中，“三廢”的處理應(yīng)符合國家對環(huán)境保護(hù)的要求。在工藝研究中需對可能產(chǎn)生的“三廢”進(jìn)行考慮，盡可能避免使用有毒、嚴(yán)重污染環(huán)境的溶劑或試劑，應(yīng)結(jié)合生產(chǎn)工藝制訂合理的“三廢”處理方案。 原料藥制備研究的基本內(nèi)容 8、工藝的綜合分析 在原料藥制備研究的過程中，工藝的綜合分析是重要內(nèi)容之一。通過綜合分析可以使藥物研發(fā)者對整個工藝的利弊有明確的認(rèn)識，同時也有利于藥品的技術(shù)評價工作。藥物研發(fā)者在以上研究的基礎(chǔ)上，經(jīng)對實驗室工藝、中試工藝和工業(yè)化生產(chǎn)工藝這三個階段的深入研究，應(yīng)對整個工藝有較全面的認(rèn)識，從而對原料藥的制備工藝從工藝路線、反應(yīng)條件、產(chǎn)品質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)效益、環(huán)境保護(hù)和勞動保護(hù)等方面進(jìn)行綜合評價。