原料藥發(fā)酵知識

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1、 生物發(fā)酵相關知識 隨著我國生物醫(yī)藥技術的蓬勃發(fā)展，生物發(fā)酵系統(tǒng)（也稱為生物培養(yǎng)）項目越來越多，無論是工業(yè)化大發(fā)酵，如抗生素原料藥的發(fā)酵、氨基酸和有機酸（檸檬酸，乳酸）的發(fā)酵、酶制劑、酵母或淀粉糖的發(fā)酵，還是各種生物疫苗、動植物細胞的發(fā)酵等。品種眾多，生產規(guī)模大小也不一，大到幾百立方米容積，小到幾千升容積的發(fā)酵罐，在項目的實施過程中都要系統(tǒng)或設備的需求標準的建立。對URS而言，生物發(fā)酵系統(tǒng)設備的URS編寫就越顯其重要性。 ??? 因此，如何切合生產實際、結合發(fā)酵的品種和培養(yǎng)工藝的要求，編寫出既合理又實用的URS是生物發(fā)酵系統(tǒng)項目能夠順利實施的第一步，這也是生物發(fā)酵項目的招投標、設備制造

2、、工程系統(tǒng)安裝調試的基本依據(jù)條件。 1 生物發(fā)酵系統(tǒng)設備URS的范圍 ??? 生物發(fā)酵系統(tǒng)設備的URS文件可以分兩個部分，即生物發(fā)酵主系統(tǒng)設備和與之配套的輔助系統(tǒng)設備（亦稱發(fā)酵支持系統(tǒng)）組成。其中，生物發(fā)酵主系統(tǒng)由菌種保存、解凍復活、移種、生物培養(yǎng)器（發(fā)酵罐）及其支持控制系統(tǒng)、培養(yǎng)基的配制與滅菌以及輸送系統(tǒng)組成；生物發(fā)酵的輔助系統(tǒng)是由與之相關聯(lián)的工藝用水系統(tǒng)（純化用水及注射用水）、無菌壓縮氣體系統(tǒng)（空氣，氮氣，CO2氣體等）、

3、固液分離系統(tǒng)（如離心分離、膜過濾、板框過濾等）、發(fā)酵液的收集系統(tǒng)、發(fā)酵液的貯存與冷藏等組成。 2生物發(fā)酵主系統(tǒng)設備URS的編制依據(jù) 2.1發(fā)酵流程 ??? 生物發(fā)酵的過程是一組涉及多相、多組分、非線性的生物化學反應，也是一組群體性的生物生長過程，是人們把預先選定的微生物或動植物細胞在一組密閉的系統(tǒng)中按其生長規(guī)律與生長發(fā)育條件的代謝過程，常見的流程見圖1 。 2.2 GMP對生物發(fā)酵設備的要求 ??? 結合GMP對設備的要求以及生物發(fā)酵本身的特點,在編制生物發(fā)酵系統(tǒng)設備URS文件時應具備下列幾個條件： ??? (1)設備(發(fā)酵罐)的材質要求。與培養(yǎng)基(包括補料物質) 、發(fā)

4、酵液(微生物、細菌、疫苗、細胞等)相接觸的材質必須是無毒性、耐腐蝕、不吸收上述物質、不與上述物質發(fā)生化學反應的材料制成。經(jīng)常選用的材料是316L、304L、304、316； ??? (2)生物發(fā)酵罐因整個生物培養(yǎng)需在無菌條件下進行,罐體要有SIP過程,所以在制作過程中應符合《鋼制壓力容器》(150-1998)、《鋼制壓力容器焊接規(guī)程》(JB/T4709-2000)、《承壓設備無損檢測》(JB/T4730-2005)以及《壓力容器安全技術監(jiān)察規(guī)程》等標準。同時，發(fā)酵罐的內表面應光滑、無死角,防止積沉物料,發(fā)酵結束后易清洗滅菌； ??? (3)生物發(fā)酵罐的外接件應堅持三個方便，即安裝拆卸、清洗

5、滅菌與操作維修方便,并能承受高壓蒸汽滅菌； ??? (4)生物發(fā)酵罐在培養(yǎng)過程中涉及活性物質,因此須符合生物安全標準,既要做到防止一切外界微生物的污染，也要能防止發(fā)酵罐內的培養(yǎng)物質不污染周圍環(huán)境。因而，生物發(fā)酵罐應該是一個密封性能良好的系統(tǒng)裝置,其放空、排放罐內氣體與液體等需經(jīng)過濾裝置除去活性物質； ??? (5)生物發(fā)酵罐應具備優(yōu)良的傳質/傳熱效果、優(yōu)良的物料混合性能，以便于提供培養(yǎng)物的最佳生長溫度。在進行動物細胞培養(yǎng)時，除了能充分混合均勻外，又要做到不能打碎動物細胞，以保證生物發(fā)酵培養(yǎng)過程的順利進行。 2.3培養(yǎng)工藝對生物發(fā)酵系統(tǒng)的要求 2.3.1培養(yǎng)基的配制、滅菌和輸送方

6、式 ??? 生物發(fā)酵是一群生物體的生長繁殖過程，而培養(yǎng)基是提供給微生物或細胞生長、繁殖并按一定比例配制而成的一組營養(yǎng)物質。 ??? 一個良好的合適的培養(yǎng)基配比是經(jīng)過不斷實踐、調整與改進而篩選出來的最優(yōu)化組合，它的基本組分是由碳源、氮源、無機鹽類（微量元素）等組成。培養(yǎng)基（包括發(fā)酵過程中的補料物質）的理化性質、配制方式都應描述清楚，作為制訂URS文件的依據(jù)。 ??? 培養(yǎng)基配制后的滅菌方式是采用熱力滅菌還是過濾除菌、配料罐的大小、攪拌型式等也應一一描述出來。此外，配比后的貯存方式以及輸送到下工序（種子罐，發(fā)酵罐）的方式是用壓縮氣體輸送、真空輸送，還是采用泵輸送，這些須在URS文件中描述。?

7、?????? 2.3.2生物發(fā)酵過程 ??? 編制生物發(fā)酵系統(tǒng)技術文件的基礎是為了解生物發(fā)酵的過程。影響發(fā)酵過程的主要因素如下，其應在URS文件中詳細注明其控制范圍和控制方式。 ??? (1)溫度對生物發(fā)酵過程的影響。溫度是影響微生物或細胞生長發(fā)育的主要因素之一，大多數(shù)微生物或細胞的培養(yǎng)溫度都是嗜中性的，這要求對培養(yǎng)過程中發(fā)酵液的溫度加以控制。根據(jù)不同品種及不同的生長階段對發(fā)酵罐內的溫度加以控制調節(jié)，從而選擇最適合的培養(yǎng)溫度，以利發(fā)酵過程的順利進行。 ??? (2)pH對發(fā)酵過程的影響。發(fā)酵液的pH值會直接影響微生物或細胞的生長與繁殖。培養(yǎng)基的種類、微生物或細胞的代謝過程都會

8、影響發(fā)酵液的pH值。為了保障生物發(fā)酵的正常進行，必須隨時對發(fā)酵液中pH進行調節(jié)與控制。方式有多種，可以直接加入酸堿進行調節(jié)，也可以選擇合適的培養(yǎng)基，或加入某些不影響發(fā)酵的緩沖劑進行調節(jié)。此外，pH調節(jié)方式及pH值控制范圍的描述關系到生物發(fā)酵系統(tǒng)中pH調節(jié)裝置的配備。 ??? (3)通氣攪拌（溶解氧）對發(fā)酵過程的影響。對培養(yǎng)液進行通氣攪拌直接關系到氧在培養(yǎng)液中的溶解量，并影響發(fā)酵物的產量。對需氧發(fā)酵的品種而言，必須在有氧的條件下才能正常生長繁殖，為了增加培養(yǎng)液中氧的含量，須對培養(yǎng)液進行通氣攪拌加速氧在培養(yǎng)液中的溶解和傳遞。微生物或細胞在不同的生長期對氧的需求量也不同，用什么方式與如何調節(jié)含氧量

9、均應描述清楚。一般可以通過調節(jié)攪拌的轉速和通氣的流量，來加以控制。 ??? (4)泡沫的產生對發(fā)酵的影響。由于大量空氣的通入并與培養(yǎng)液進行氣液混合，發(fā)酵過程中的通氣加上機械攪拌，極易產生泡沫。大量泡沫的產生不僅使發(fā)酵罐的裝填系數(shù)降低，而且能使發(fā)酵液從排氣管或軸封處產生逃液現(xiàn)象，相應產量減少，通氣效果下降，抑制了生物的生長與繁殖。而這種以無菌空氣和生物代謝時產生的氣體為分散相，以培養(yǎng)液為連續(xù)相形成的泡沫，可以用機械方式或加入化學消泡劑辦法加以消除，在編制文件時也應注明用什么方式消除泡沫。 ??? (5)中間補料對生物發(fā)酵系統(tǒng)的影響。中間補料指的是在發(fā)酵過程中，針對生物生長的不同時期補充某些營

10、養(yǎng)物質，其可以滿足生物生長繁殖的需要，提高發(fā)酵的產量。中間補料以補充碳源和能量物質，如糖類(液化淀粉、麥芽糖、葡萄糖、乳糖等)、氮源（如酵母粉、蛋白胨、尿素等）及微量元素（如磷酸鹽，ZnSO 4、CoCl2等），當然中間也有補水或補全料（按培養(yǎng)基配比）。另外，中間補料方式有流加式或滴加式，這種方式兼用或單獨使用。 ??? (6)培養(yǎng)物（生物）的代謝對發(fā)酵過程的影響。微生物或細胞在培養(yǎng)過程中在一系列酶的作用下，不斷地生長、發(fā)育、繁殖與增大，培養(yǎng)液中的成分也不斷地變化。如何去掌握這些因生物代謝而發(fā)生的變化？使生物發(fā)酵朝著有利于提高產量的方向發(fā)展，可以通過分析監(jiān)控與調節(jié)細胞的數(shù)量（含量，

11、效價，表達率等）、pH值、糖的含量、氨基酸與氨氮的含量、磷的含量以及細胞濃度與形態(tài)來加以控制。 ??? (7)特殊要求對生物發(fā)酵過程的影響。在生物發(fā)酵系統(tǒng)中，還有一些特殊方式常被采用，尤其是在哺乳動物細胞的發(fā)酵培養(yǎng)過程中，常用微載體發(fā)酵的方式進行生物培養(yǎng)，在URS文件中也必須加以描述。微載體顧名思義指的是直徑50～250μm，能夠適合細胞貼壁生長繁殖的一種微珠，微載體發(fā)酵是常用的一種細胞培養(yǎng)方式。在生物發(fā)酵中常用的培養(yǎng)方式有二種：一種是懸浮培養(yǎng)（培養(yǎng)對象懸浮于發(fā)酵培養(yǎng)液中生長繁殖）；另一種是貼壁培養(yǎng)（培養(yǎng)物附著于固體表面生長繁殖），如某些哺乳動物細胞的培養(yǎng)可以利用微載體比表面積大、均勻性好、

12、表面光滑，利于細胞貼壁附著生長，采用微載體貼壁培養(yǎng)加懸浮培養(yǎng)的方式進行發(fā)酵。由于微載體對細胞無毒害作用，與動物細胞相容性好，更利于這種表面比較脆弱的細胞的生長與繁殖。 ??? (8)對進行微載體發(fā)酵的項目在發(fā)酵罐、工藝管道、泵、配料罐等裝置都要與之相適應。此外，還有氣升式發(fā)酵，若培養(yǎng)工藝有此要求也應列出加以說明。 2.3.3發(fā)酵液分離方式與收集 ??? 生物發(fā)酵結束后，有的品種收集發(fā)酵液的上清液，有的品種收集固形物（如菌絲體或細胞），無論收集液體或固體發(fā)酵后都要進行固液分離。 ??? 常采用的方式有離心分離、板框過濾、碟式過濾器及膜分離等幾種?？筛鶕?jù)發(fā)酵液的物理性狀，如黏度、固含量、菌

13、絲體的形態(tài)來選擇一項合適的分離方式。分離后需進行貯存，選擇合適的收集罐，把分離后的清夜或細胞收集貯藏，備下工序提取純化使用。 ?3 生物發(fā)酵系統(tǒng)工程設備URS文件要點 3.1發(fā)酵工藝流程和主設備的URS要點 3.1.1工藝流程 ??? 生物發(fā)酵系統(tǒng)無論項目大小，其工藝流程均要描述清楚，是采用單級（單罐），還是采用多級（二級、三級發(fā)酵）。一般視發(fā)酵品種，生產規(guī)模大小而定。單級（單罐）常用在小規(guī)模的項目，多級發(fā)酵指的是常被采用的三級發(fā)酵(見圖2所示）。發(fā)酵工藝流程確定后再對主體設備（發(fā)酵罐）進行技術要求的描述。 3.1.2.發(fā)酵罐（生物培養(yǎng)器）的構成及技術要求 首先根據(jù)項目

14、的生產規(guī)模列出發(fā)酵系統(tǒng)所需用的發(fā)酵罐的規(guī)格大小及數(shù)量。 3.1.2.1可用下列表格形式明確標示出來： 名稱 物料 工作容積 全容積 臺數(shù) 說明 一級種子培養(yǎng)罐 ? ? ? ? ? 二級種子培養(yǎng)罐 ? ? ? ? ? 三級生產發(fā)酵罐 ? ? ? ? ? 配料罐 ? ? ? ? ? 收獲罐 ? ? ? ? ? 3.1.2.2發(fā)酵罐（種子罐與生產罐）本體 ??? 發(fā)酵罐又被稱為生物反應器，或生物培養(yǎng)罐。先定罐體的規(guī)格大小，如有效工作容積、全容積、最小工作容積、徑高比例（常用2：1～3：1）、工作環(huán)境(如溫度、濕

15、度、電源配置)、罐內工作狀況、工作溫度（常用35℃ ～37 ℃）、滅菌溫度(121 ℃，30分鐘)、最高設計溫度(135 ℃)、設計壓力(0.30 ～0.40MPa)、材質(本體316L、夾套及外保溫層304）等。加工制造規(guī)范為中國壓力容器規(guī)范。此外，還有與發(fā)酵罐相關聯(lián)的工藝管接口種類與方位。 ??? (1)發(fā)酵罐上封頭工藝管接口。常有人/手孔、攪拌器口、壓力表口、燈視鏡、CIP接口、排氣口、液位計探頭、壓力探頭、泡沫劑加入口、進料/補料口以及滅菌蒸汽口等； ??? (2)發(fā)酵罐筒身工藝管接口。常有取樣口、檢測口（pH、DO、T、濁度等）、混合氣體加入口以及條型視鏡等； ??? (3)

16、筒體夾套(如整體夾套、半管夾套、蜂窩夾套）接口。常有加熱蒸汽/熱水入口、冷卻水出口、加熱蒸汽出口/冷卻水進口； ??? (4)發(fā)酵罐下封頭工藝管接口，攪拌機口（下攪拌用）出料口； ??? (5)發(fā)酵罐內附件，如擋流板（或冷卻蛇管）、空氣分布器、噴淋球； ??? (6)發(fā)酵罐的操作架臺。?? 3.1.2.3發(fā)酵罐的攪拌裝置 ???? 攪拌裝置在發(fā)酵罐中起重要作用，在技術文件中應重點描述。具體有：攪拌軸及連軸器、軸封（雙端面機械密封）、槳葉型式（有效選擇）、攪拌功率、攪拌轉速以及調節(jié)方式等。此外還有材質與表面處理的要求( Ra≤0.4μm),特殊要求電拋Ra≤0.3μm。其槳葉選擇見圖

17、3。?????? ? ??? 假若工程項目為動物細胞的話,發(fā)酵時宜選擇剪切力小的槳葉,避免打碎動物細胞。有特殊要求的,還可以根據(jù)細胞脆弱程度試驗設計特殊結構槳葉的攪拌裝置,既能使發(fā)酵液充分混合均勻,又不打碎動物細胞。槳葉的層數(shù)可以根據(jù)發(fā)酵罐的大小及發(fā)酵工藝對攪拌要求選擇單層、雙層或三層攪拌裝置的調節(jié)轉速,宜選用變頻器進行變頻調速,并與控制系統(tǒng)相關聯(lián)。 3.1.3生物發(fā)酵系統(tǒng)工藝參數(shù)的檢測與控制 3.1.3.1生物發(fā)酵的過程控制 ??? 在技術文件中對發(fā)酵的控制要引入生物發(fā)酵系統(tǒng)過程控制的概念，這樣可以規(guī)避因為設備和管道系統(tǒng)的設計本身的缺陷，以及因為發(fā)酵過程中各種因素造成

18、的失誤帶來的偏差和污染。 ??? 生物發(fā)酵的過程控制，包括下列幾個方面： ??? (1)物料（培養(yǎng)基、發(fā)酵液）輸送轉移過程的控制； ??? (2)發(fā)酵接種，移種過程的控制； ??? (3)生物培養(yǎng)過程的控制； ??? (4)取樣閥及管道的滅菌過程的控制； ??? (5)罐體與管道CIP過程的控制； ??? (6)罐體與管道SIP過程的控制。 3.1.3.2生物發(fā)酵常見的檢測控制參數(shù) ??? (1)溫度，如發(fā)酵罐內培養(yǎng)液的溫度(℃)、空罐滅菌時的溫度(℃)、排放管末端(最冷點)的溫度(℃)等?？刂品绞?測定、顯示與記錄； ??? (2)pH值，發(fā)酵液pH值的測定、顯示

19、、記錄與控制。調節(jié)方式為調節(jié)酸堿的加入量； ??? (3)溶氧(DO)，測定、記錄與控制。溶氧與通氣流量的關聯(lián)控制，溶氧與攪拌轉速的關聯(lián)控制； ??? (4)壓力，發(fā)酵罐內壓力顯示、記錄與控制。可用調節(jié)發(fā)酵罐的排氣量來控制罐內壓力,隔膜式壓力表現(xiàn)場顯示,壓力傳感器進行遠程控制； ??? (5)攪拌轉速，由變頻器進行調節(jié)與控制； ??? (6)氣體（空氣、氧氣、CO2等）流量的控制、顯示、調節(jié)和監(jiān)控； ??? (7)濁度的測定，以檢測罐內細胞濃度； ??? (8)進料量的調節(jié)與控制，如對培養(yǎng)基、補料等流量的控制，可使用流量計、流量傳感器和控制系統(tǒng)； ??? (9)消泡控制，用控制化

20、學消沫劑的加入量進行控制，同時攪拌裝置上的消沫槳葉也起消泡作用； ??? (10)發(fā)酵罐內液位控制，液位顯示與記錄； ??? (11)自動報警裝置。 常用參數(shù)指標及控制范圍可參見表2。 3.1.3.3生物發(fā)酵控制系統(tǒng)的組成 ??? (1)發(fā)酵現(xiàn)場控制（又稱下位機） ??? 數(shù)據(jù)顯示與控制操作為圖解式觸摸屏，有中文菜單與界面，用于數(shù)據(jù)處理。如：1)當前數(shù)據(jù)的現(xiàn)場顯示與運行狀態(tài)的顯示；2)發(fā)酵培養(yǎng)曲線的顯示；3)操作功能的切換，人工手動與自動操作的相互切換；4)T、pH、DO、轉速、液位、補料量等的實時記錄與控制。 ??? (2)發(fā)酵過程的遠程控制（又稱上

21、位機） ??? 發(fā)酵工藝參數(shù)的設定、校正與修改，密碼授權，數(shù)據(jù)的貯存，批記的形成，自動打印，越限報警，發(fā)酵歷史培養(yǎng)曲線的顯示與貯存。 ??? 對控制系統(tǒng)的要求: 性能先進，運行穩(wěn)定，模塊化組合設計，操作簡便，維護方便。 ??? (3)發(fā)酵控制系統(tǒng)的編程(又稱軟件包) ??? 發(fā)酵系統(tǒng)中各工藝過程的數(shù)據(jù)顯示與記錄，遠程控制接口，中央操作平臺，符合GMP要求的工藝文件管理，操作人員與管理技術人員的授權，可以追蹤的工藝參數(shù)記錄。網(wǎng)絡通訊系統(tǒng)可以自動形成符合要求的發(fā)酵生產批板，與其它儀器和部門的連結工作。 3.1.3.4生物發(fā)酵項目控制的關鍵點 ??? (1)攪拌。攪拌轉速的控制，變頻調速

22、，并與DO相關聯(lián)，培養(yǎng)基與生物之間的均勻混合，利用培養(yǎng)可增加產量； ??? (2)溫度。 三個控制關鍵點。1)培養(yǎng)溫度，按工藝要求進行調節(jié)控制；2)滅菌溫度121℃，30分鐘；3)排放管末端溫度； ??? (3)通氣。經(jīng)過氣體分布器進入罐體內，流量控制直接影響發(fā)酵液中氧的傳送速率與泡沫的形成； ??? (4)溶氧。與攪拌、通氣相關聯(lián)，檢測與控制發(fā)酵液中氧的含量； ??? (5)pH 。以酸、堿緩沖劑的加入量調節(jié)發(fā)酵液的pH值； ??? (6)補料 。各類補料品種的加入流量、方式、時間，控制生物的培養(yǎng)。 ??? 生物發(fā)酵的控制項目與參數(shù)視發(fā)酵品種的不同以及培養(yǎng)工藝的不同而發(fā)生

23、變化。 3.1.4發(fā)酵罐附屬部件的選擇 ??? 調節(jié)pH用的酸堿罐及其輸送泵，排氣過濾器及換熱器，消泡劑貯罐及其輸送泵，補料液貯罐及其輸送泵，夾套加熱用的熱水罐及泵，夾套冷卻用的冷水罐及泵。 3.2生物發(fā)酵罐CIP與SIP部分的URS要點 3.2.1發(fā)酵系統(tǒng)的CIP工作站 ??? 設備的清洗驗證也是GMP規(guī)范中不可缺少的一環(huán)，對生物發(fā)酵系統(tǒng)也不例外。在不拆開或移位的狀態(tài)下，對發(fā)酵罐及其工藝管道使用噴淋球，在一定的溫度、壓力和時間下，對發(fā)酵罐及管道系統(tǒng)的內表面進行噴淋清洗，達到清洗的目的。常采用設立移動式CIP工作站（對中小型發(fā)酵罐）及固定式CIP 工作站的方式來完成。 ??? (1

24、)發(fā)酵罐中難清洗的部位(見圖4)。發(fā)酵罐中難清洗部位，如槳葉部位、檔板部分、空氣分布器、連軸器、上封頭、配管末端等。 ??? (2)常用的清洗方法。一般先用70～90℃熱水清洗，再用10 ～20%濃度的堿液清洗，最后用純化水沖洗干凈。對于難清洗的物料或者大型發(fā)酵罐，除了在罐頂部安裝噴淋球外，還應考慮在罐體的側面或底部安裝噴淋球清洗裝置。 ??? (3)一個實用性的CIP工作站的組成：1)水罐（熱水）,夾套加熱或換熱器加熱；2)酸罐（清洗劑）,夾套加熱或換熱器加熱；3)堿罐（清洗劑）,夾套加熱或換熱器加熱；4)純水罐 ,夾套加熱或換熱器加熱；5)管道、泵、閥和切換板；6)電氣自控系統(tǒng)。

25、 ??? 用于生物發(fā)酵工程上典型CIP工作站(見圖5、圖6)。依據(jù)發(fā)酵系統(tǒng)生產的規(guī)模、罐體大小、管道構成等來選擇合適的CIP工作站。??????????????? 3.2.2發(fā)酵系統(tǒng)SIP過程 3.2.2.1常用SIP過程(見表2) ??????? 3.2.2.2常用SIP控制要求 ??? 可進行PLC人機對話界面，觸摸屏圖示，操作平臺,控制參數(shù)有：T、P、時間、電導率、液位、流量、流速等。 3.2.2.3SIP注意點 ??? SIP滅菌后，發(fā)酵系統(tǒng)的罐及管道在規(guī)定的有效待用時間使用,越時需重新滅菌。 3.3生物發(fā)酵輔助系統(tǒng)URS的要點 3.3

26、.1生物發(fā)酵系統(tǒng)工程的輔助系統(tǒng)組成 生物發(fā)酵系統(tǒng)工程的輔助系統(tǒng)又稱為支持系統(tǒng)，主要方面見表3。 4.3.2輔助系統(tǒng)的URS要點 ??? 依據(jù)生物發(fā)酵生產規(guī)模的大小選擇合適的上面三個輔助系統(tǒng)的材料、用量和指標。 ??? (1)工藝管道系統(tǒng)。包括管道、管接件、泵、閥等。按用途分類列表，說明材質、規(guī)格大小、數(shù)量以及品牌； ??? (2)工藝用水系統(tǒng)。計算三種工藝用水的耗用量，以確定管徑大小，且描述用水的質量標準。尤其是純化水及蒸餾水，應符合相關規(guī)范的規(guī)定； ??? (3)工藝用氣系統(tǒng)。在業(yè)主提供無油、無水的壓縮空氣后，可以按不同的用途配置相應的過濾裝置，供給發(fā)酵系統(tǒng)使用； ??

27、? (4)許多生物發(fā)酵項目涉及生物活性物質的排放，為了不污染環(huán)境，凡生物發(fā)酵的排放液或放空氣體均需滅活處理后，才可以向外排放。因此，在項目實施過程中必需配置一套滅活裝置，可用間歇式滅活罐處理，也可以用連續(xù)式滅活裝置。放空向大氣排放時應在排放管末端加裝0.2μm過濾器。 4其它文件要求 4.1生物發(fā)酵系統(tǒng)工程項目竣工文件 ??? 發(fā)酵系統(tǒng)中各個設備，如種子罐、發(fā)酵罐、配料罐、收獲罐、滅活罐等。在安裝后均應按中國《鋼制壓力容器》(150-1998)有關規(guī)范，提供全套罐體的竣工資料。同時，按《機械設備安裝工程施工驗收通用規(guī)范》(50231-1998)所規(guī)定的全部安裝竣工文件資料。 4.2竣工

28、圖紙 ??? (1)各種罐體的設備竣工圖；(2)發(fā)酵系統(tǒng)的設備平面布置圖；(3)發(fā)酵系統(tǒng)的設備立面布置圖；(4)發(fā)酵系統(tǒng)工藝管道的平面布置圖；(5)發(fā)酵系統(tǒng)工藝管道的軸側圖；(6)發(fā)酵系統(tǒng)工藝管道的帶控制點的工藝流程圖；(7)發(fā)酵系統(tǒng)工藝管道的自控原理圖；(8)發(fā)酵系統(tǒng)的電氣接線圖；(9)各類設備(如泵、過濾器)的結構圖；(10)各類設備(如泵、過濾器)的使用說明書；(11)CIP工作站管道流程圖；(12)CIP工作站控制原理圖；(13)CIP工作站操作手冊；(14)各類控制、檢測文件、零部件的合格證書。 5結語 ??? 本文從GMP要求和生物培養(yǎng)工藝的要求兩個方面出發(fā)，闡述了生物發(fā)酵系統(tǒng)設備的URS，從而引申出URS編制要點，供生物發(fā)酵工程項目的技術同行參考?？梢哉f，URS工作是一項涉及面廣的系統(tǒng)工程，也是一項科學化、系統(tǒng)化的工作。如果想指望哪一家設備制造商或工程安裝公司來完成生物發(fā)酵工程的URS工作是一種不切合實際的想法。制造商或安裝公司只能依據(jù)相關規(guī)范、法規(guī)和業(yè)主的URS去制造加工設備和安裝，并提供與之相關聯(lián)的符合要求的技術文件供給業(yè)主進行GMP認證工作時使用。 專業(yè)范本可能沒有涵蓋全面，最好找專業(yè)人士審核后使用，感謝您的下載！