課件：純紅細胞性再生障礙性貧血.ppt

純紅細胞再生障礙性貧血,鄭晨,目 錄,目 錄,第一節(jié) 紅細胞生理學,紅細胞的數量 男性:4.05.51012/L；Hb:120160g/L 女性:3.55.01012/L；Hb:110150g/L 新生兒:6.01012/L; Hb:5天內達200g/L,貧血（anemia）：循環(huán)血液中紅細胞或血紅蛋白量低于正常值下限。,（二）紅細胞的生成與調節(jié) 1.紅細胞的生成 生成部位：胚胎早期為卵黃囊，后為肝、脾和骨髓；出生后主要在骨髓。 蛋白質 基本原料 造血原料： 鐵 葉酸 成熟因子 VitB12,紅細胞生成,早期紅系祖細胞：暴式集落形成單位，依賴于暴式促進活性（BPA）的刺激作用形成集落，進入DNA合成期 晚期紅系祖細胞：紅系集落形成單位，主要受促紅細胞生成素（EPO）的調節(jié)。,紅細胞生成的調節(jié),促紅細胞生成素： 腎是產生EPO的主要部位，但腎細胞內沒有EPO儲存。組織缺氧是促進EPO分泌的生理性刺激因素。雙腎實質嚴重破壞的晚期腎臟病患者常因缺乏EPO患腎性貧血。 性激素： 雄性激素可提高血漿中EPO的濃度，促進紅細胞生成，也可直接刺激脊髓，促進紅細胞生成。雌激素可降低紅系祖細胞對EPO的反應，抑制紅細胞生成。 一些激素，如甲狀腺激素和生長激素，也可促進紅細胞生成。,紅細胞的生理,（四）紅細胞的破壞 正常人紅細胞的平均壽命為120天，每天有約0.8%的衰老紅細胞被破壞。 血管外破壞（90%）：衰老紅細胞變形能力減退、脆性增高，難以通過微小的孔隙而易滯留在脾和骨髓中被巨噬細胞吞噬。 血管內破壞（10%）：衰老紅細胞在血管中受機械沖擊而破損。,目 錄,第二節(jié) 單純紅細胞再生障礙性貧血,定義：單純紅細胞再生障礙性貧血 (pure red-cell anemia，PRCA)簡稱純紅再障，是由多種原因引起的以骨髓單純紅系造血衰竭為特征的一組疾病。 分類：分為先天性和獲得性兩類， 后者按病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。 按病程可分為急性型和慢性型。,先天性純紅再障：Diamond-Blackfan綜合征 先天性紅細胞生成綜合癥（CDA） 獲得性純紅再障： 急性 急性造血功能停滯 慢性 自限性：暫時性兒童期幼紅細胞減少（TEC） 溶血病過程中暫時性再障危象 B19微小病毒感染 永久性：腫瘤（胸腺瘤、惡性淋巴瘤、慢淋） 自身免疫性疾?。⊿LE、RA、ITP） 藥物（苯妥英鈉、氯霉素、異煙肼等）,流行病學特點,患者年齡多為2067歲，多見于中年人。 有的合并胸腺瘤，而胸腺瘤合并純紅再障者約占全部胸腺瘤患者的7%。,病 因,1.胸腺瘤 約50%患者合并胸腺瘤,大多為良性。 2.感染 如傳染性單核細胞增多癥、腮腺炎、呼吸道感染、病毒性肝炎、支原體肺炎等。 3.自身免疫病 如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎等、成人Stii病、甲亢。 4.腫瘤性疾病 如惡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病、血管免疫母細胞淋巴結病、膽管癌、甲狀腺癌、乳腺癌、支氣管肺癌等。 5.藥物因素 某些藥物如氯霉素、異煙肼、硫性嘌呤、苯妥英鈉、對乙酰氨基酚（撲熱息痛）、可誘發(fā)PRCA，多數屬于急性過程，停藥大多病例可完全恢復。,發(fā) 病 機 制 免疫介導性PRCA： 體液免疫介導性PRCA： 主要為PRCA-IgG組分介導 T淋巴細胞介導性PRCA：主要為T淋巴細胞介導的 BFU-Es、CFU-Es免疫損傷 藥物相關性PRCA： 相關藥物對BFU-Es、CFU-Es的直接毒性作用，主要藥物為氯霉素、異煙肼、硫唑嘌呤、甲基多巴等。 病毒誘導性PRCA： B19微小病毒感染,臨 床 表 現,有貧血癥狀 （如蒼白、心悸、氣短等） 無出血、無發(fā)熱 無肝脾腫大 并發(fā)癥：貧血嚴重時可并發(fā)貧血性心臟病。,實 驗 室 檢 查,血象 骨髓象 實驗室檢查 免疫學檢查 骨髓祖細胞培養(yǎng),血 象,呈正細胞性貧血， HCT減少，MCV、MCH和MCHC均正常 網織紅細胞數量和絕對值均減少， 白細胞和血小板正?；蜉p度減少，少數急性型可降低， 白細胞分類正常， 紅細胞和血小板形態(tài)正常。,骨 髓 象,紅系各階段比例均降低， 幼紅細胞 3%5%。 粒細胞系和巨核細胞系各階段均正常。 當紅系嚴重減少時，則粒系相對增加，但原始粒和早幼粒增加不多，有時晚幼粒細胞稍增加。 個別患者的巨核細胞可增多，三系細胞無病態(tài)造血的形態(tài)異常， 無髓外造血的表現。,實 驗 室 檢 查,Ham試驗及Coombs試驗陰性， 血清鐵、總鐵結合力及鐵蛋白可增加。 尿Rous試驗陰性 （頻繁輸血者Rous試驗可陽性）。 檢測血漿游離血紅蛋白、結合珠蛋白及間接膽紅素，以除外某些溶血表現。,免 疫 學 檢 查,抗幼紅細胞抗體、抗EPO抗體可陽性。 部分病例（主要是繼發(fā)性慢性型）血清中可出現多種抗體，如抗核抗體、冷凝集素、抗線粒體抗體、類風濕因子和紅斑狼瘡細胞因子等。,骨 髓 祖 細 胞 培 養(yǎng),部分病人BFU-E和CFU-E減少， 有些患者血清或淋巴細胞能移植正常人 BFU-E生長，對CFU-E無影響。,診斷和鑒別診斷,根據臨床表現和典型的骨髓象表現，一般診斷不難。 骨髓增生良好，而紅細胞系顯著減少或缺乏為主要診斷依據。 （一）若粒細胞系和巨核細胞系同時受累引起全血細胞減少，應與再生障礙性貧血相鑒別。 （二）有無原發(fā)病或誘因：拍X線平片或CT以確定有無胸腺瘤。,（三）發(fā)病前用藥及毒物接觸史（繼發(fā)性可因用氯霉素或毒物苯等所致）。 （四）有無惡性腫瘤或自身免疫性疾?。ㄈ鏢LE）或其他血液?。ㄈ缏粤馨图毎园籽。?，以確定是否為繼發(fā)性。 （五）發(fā)病年齡，有無先天畸形，父母是否為近親結婚，以除外先天性患者。 （六）除外MDS，極個別MDS以幼紅細胞再障形式出現。,2019/8/20,29,可編輯,治 療,病因治療 免疫抑制治療（腎上腺皮質激素，CsA，CTX等）。 單克隆抗體（利妥昔單抗、達利珠單抗、阿倫珠單抗）。 大劑量IVIG 其他治療（血漿置換、HSCT造血干細胞移植）,目 錄,治 療,病因治療 免疫抑制治療（腎上腺皮質激素，CsA，CTX等）。 單克隆抗體（利妥昔單抗、達利珠單抗、阿倫珠單抗）。 大劑量IVIG 其他治療（血漿置換、HSCT造血干細胞移植）,第三節(jié) EPO相關性PRCA,1.概念：長期使用重組人紅細胞生成素（rHuEPO），可導致患者體內產生抗EPO抗體，導致紅細胞生成缺陷，成為應用rHuEPO治療的嚴重不良反應。 1998年首次報道以來，大宗病例研究顯示，rHuEPO相關的PRCA與多種因素有關。,EPO相關性PRCA,臨床上使用的重組人類促紅細胞生成素有許多種類，如rhEPO-、rhEPO-等，它們不僅與內源性EPO在糖基側鏈和涎酸側鏈上不同，之間也存在較大差異。 目前報告的抗EP0抗體介導的PRCA可見于rhEPO-和rhEPO-的各種類型，但主要發(fā)生于rhEPO-(Eprex、Erypo)。,臨床上常用的幾種試劑,epoetin-有Eprex, Epogen，Procrit，中文名阿法依泊汀，【別名】促血紅細胞生長素 ,紅細胞生成素，促紅細胞生成素，重組人紅細胞生成素，怡帕津，利血寶，依帕丁，寧紅欣，益比奧,EPO相關性PRCA的臨床表現,EPO相關性PRCA的一般發(fā)生在rHuEPO治療4周以后，平均發(fā)生在711個月時，多見于皮下注射。 表現為rHuEPO劑量不變或劑量增加時，血紅蛋白出現突然、快速下降510g/（LW），或每周需要輸入12單位的紅細胞才能維持血紅蛋白水平，網織紅細胞計數10 x109L，而白細胞及血小板計數在正常范圍。,EPO相關性PRCA的原因,1.穩(wěn)定劑成分：不同的生產廠商使用了不同的聚山梨醇酯，如Eprex 使用聚山梨醇酯80(polysorbate 80)，而羅可曼使用的是聚山梨醇酯20(polysorbate 20)。在rHuEPO的藥物成分中，聚山梨酯80使rHuEPO的微粒結構發(fā)生變化，并與預裝注射器的無涂層橡皮塞浸出的有機化合物發(fā)生相互作用，從而增加了rHuEPO的免疫原性，通過抗體介導而發(fā)生PRCA。 2.藥品包裝：rhEPO相關的PRCA主要發(fā)生在使用帶有無涂層橡皮塞的 預充型Eprex，而使用帶有涂層橡皮塞的預充型Eprex、或安瓿裝Eprex或使用白蛋白做為穩(wěn)定劑時， PRCA的發(fā)生率大大降低。 3.應用途徑：rhEPO相關的PRCA幾乎均發(fā)生于皮下給藥途徑。靜脈注射rHuEPO較皮下注射發(fā)生PRCA的機率較少見。 4.在抗體介導的rHuEPO所致的PRCA患者中，HLA-DRB1*09等位基因的發(fā)生頻率明顯增高，兩者之間具有相關性。,EPO相關性PRCA的診斷標準,1.在rHuEPO治療4周以后，rHuEPO劑量不變或劑量增加時，血紅蛋白出現突然、快速下降510g/（LW），或每周需要輸入12單位的紅細胞才能維持血紅蛋白水平。 2.網織紅細胞計數10 x109L，而白細胞及血小板計數在正常范圍。 3.骨髓穿刺涂片可見紅系增生嚴重不良，紅系前體細胞5%。 4.抗EPO抗體檢測陽性。,EPO相關性PRCA的治療,1.EPO相關性PRCA一經診斷，立即停止所有種類的rHuEPO的治療，并對于嚴重貧血患者進行輸血。由于抗EPO抗體對所有種類的rHuEPO均有交叉反應，因此更換EPO的種類只能使PRCA加重。 2.免疫抑制治療。目前首選推薦的方案：強的松1mg/（Kgd）+口服環(huán)磷酰胺（50100mg/d），其次為環(huán)孢霉素（100mg 2次/d）。免疫抑制治療的療程目前尚不清楚，一般認為治療應持續(xù)至抗體轉陰，網織紅細胞計數20 x109L.,目 錄,病情介紹,一般情況：患者張XX，男，62歲，職業(yè)為送變電工程公司工人，云南昆明人。 主訴：反復腰酸，乏力1年半余，活動后胸悶，氣促半年余”，于2009年2月16日9時入院 。,現病史,患者為慢性腎功能衰竭尿毒癥期行同種異體腎移植術后患者，于2007年4月初無明顯誘因出現腰酸，乏力，到我院查血常規(guī)Hb75g/L當時予調整抗排斥藥(MMF to CsA)及糾正貧血后Hb逐漸上升到Hb110g/L，但腰酸，乏力仍反復出現。于2008年6月初減少環(huán)孢素用量(C0 5090 to 3040 ng/ml)后，開始活動后出現胸悶，氣促，到我院移植科查Hb71g/L，腎功能正常，在昆明43醫(yī)院及昆華醫(yī)院行骨髓穿刺活檢提示為“純紅細胞再生障礙性貧血”，期間給予調整抗排斥(CsA to FK),現病史,藥物，輸注懸浮紅細胞，促紅素糾正貧血等對癥治療，貧血無改善，后到昆華醫(yī)院予調整抗排斥方案，地塞米松10mg，每日一次，連用20天后口服甲潑尼龍40mg，曾FK 2mg，給予人免疫球蛋白靜脈(25mg X )5d點滴治療，輸注紅細胞等對癥治療，患者貧血無改善，再次到我院腎內科住院治療。,既往史,既往患者于1996年4月確診為慢性腎功能衰竭，給予保守治療無效后于1997年行血液透析治療，于1998年11月行同種同種異體腎移植術，術后Hb恢復正常，術后長期服用抗排斥治療，腎功能恢復可，自述對“磺胺，氧氟沙星針，雙黃連針”過敏。,入院查體,入院查血壓130/80mmHg，肥胖體型，滿月臉面容，貧血貌，雙肺 無異常，心界稍擴大，HR106次/分，律齊，腹部膨隆，全腹無壓痛，肝脾未觸及，雙腎區(qū)無叩痛，雙下肢輕度浮腫。,輔助檢查,入院查血常規(guī)WBC7.7X10（9）/L, RBC2.36X10（9）/L Hb66g/L,PLT185x10(9)/L,LYM17.8% NEU73.8% 網織紅細胞計數0.2 肝功能TP62g/L，ALB36g/L ALT48U/L AST35U/L,ALP58U/L GGT53U/L,TBIL23.3 umoL/LDBIL13.1umoL 腎功能BUN 7.24mmol/L CR88.3Umol/L UA474Umol/L 乙肝 丙肝 梅毒，艾滋病抗體（陰性）,輔助檢查,血脂CHO5.68mmol/L TG2.65mmol/L LDL-c4.28mmol/L 凝血四項正常 抗核抗體 補體 免疫球蛋白正常 環(huán)保霉素濃度43.8ng/ml 血清鐵34.36Umol/L,輔助檢查,胸部X線：心臟輕度增大 雙肺紋理增多，增粗，紊亂 心電圖檢查提示竇性心動過速 移植腎B超未見異常 肝膽胰脾B超示輕度脂肪肝，肝右葉小血管瘤 慢性膽囊炎并膽囊頸結石 心臟彩超示右房，右室稍擴大 ，左房擴大，左室向心性肥厚，主動脈增寬并輕，中度關閉不全，二 三尖瓣及肺動脈瓣輕度反流,診斷依據,1.患者男性，62歲，慢性腎功能衰竭尿毒癥行同種異體腎移植術后11年，行腎移植術后長期抗排治療，腎功能 Hb恢復正常。 2.反復腰酸，乏力1年半余，活動后胸悶，氣促半年余 3.在減少免疫抑制藥物后出現Hb下降。 4.查體：肥胖體型，滿月臉面容，貧血貌，心界稍擴大，HR106次/分，律齊，雙下肢輕度浮腫。 5.輔助檢查：查血常規(guī)WBC7.7X10（9）/L, RBC2.36X10（9）/L Hb66g/L,PLT185x10(9)/L,LYM17.8% NEU73.8% 網織紅細胞計數0 骨髓穿刺檢查提示純紅細胞再生障礙性貧血,入院診斷,1.純紅細胞再生障礙性貧血。 2.腎移植術后。 3.高血壓病2級，極高危組 4.高脂血癥,治療經過,第一階段 2009年2月16日2009年10月8日 （1）抑制免疫：新山的明（環(huán)孢素）125mg, bid +美卓樂20mg/天+間斷使用大劑量免疫球蛋白沖擊治療每次25g (2)促造血：丙酸睪丸酮25mg 每周3次20mg/天+利血寶（促紅素）3000U 每周3次 (3)對癥治療輸注洗劑紅細胞維持Hb（每半月輸注3.0U）及間斷補充白蛋白,服用百令膠囊及降脂，護胃，保肝，降脂，等對癥治療。 此階段患者反復腰酸，乏力，活動后胸悶，氣促，Hb靠輸洗劑紅細胞維持于 4488g/L ，網織紅細胞一直未查見，環(huán)孢霉素濃度在43.8ng/ml 223ng/ml,血白蛋白2736g/L,治療經過,第二階段（維持治療）： 抑制免疫方案：新山的明（環(huán)孢素）逐漸加至275mg/天, 美卓樂4mg/天，間斷使用大劑量免疫球蛋白沖擊治療每次25g，連用5天后每周2次維持。 (2)，促造血：安雄膠囊40mg /天+利血寶（促紅素）6000U 每天1次。 （3）對癥治療:降壓，降脂，降糖，抑酸，護胃，保肝等對癥治療。 此階段Hb最高上升至137g/L,但在減少環(huán)孢素用量及促紅素用量后Hb波動于82-96g/L,經加大環(huán)保素用量后Hb開始上升， Hb波動于93-122g/L，網織紅細胞計數0.61.9,目前病情,目前患者病情穩(wěn)定，無不適癥狀，血壓，血糖穩(wěn)定，Hb維持于120g/以上，網織紅細胞1.5以上，肝腎功能正常,環(huán)孢霉素濃度200ng/ml 300ng/ml 。,小 結,1.純紅再障（PRCA)，是由多種原因引起的以骨髓單純紅系造血衰竭為特征的一組疾病。導致該病的原因較多，多數與免疫有關。 2.長期使用重組人紅細胞生成素（rHuEPO），可導致患者體內產生抗EPO抗體，導致紅細胞生成缺陷，成為應用rHuEPO治療的嚴重不良反應。臨床上對于難治性貧血的患者，要全面評估患者是否有EPO相關性PRCA的可能性出現。 3.腎移植術后出現的難治性貧血，還應考慮免疫介導性因素所致的PRCA的可能，使用免疫抑制治療對于PRCA同樣是有效的辦法之一。,Thanks a lot!,2019/8/20,57,可編輯,