炎性肌病(PPT課件)

特發(fā)性炎性肌病IIM,特發(fā)性炎性疾?。↖IM）是一組以骨骼肌受累為主要表現(xiàn)的獲得性異質性疾病，主要包括成年人多發(fā)性肌炎（PM）、成年人皮肌炎（DM）、兒童皮肌炎（ childhood DM）、腫瘤或其他結締組織病相關的多發(fā)性肌炎或皮肌炎（PM orDM associated with cancer or another connective tissue disease）以及包涵體肌炎（inclusion body myositis IBM）本次主要討論成人多發(fā)性肌炎（PM）和成人皮肌炎（DM）,流行病學病因學發(fā)病機制病理臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷與鑒別診斷治療,流行病學,我國PM/DM發(fā)病率尚不十分清楚，國外報道的發(fā)病率約為（0.6-1/萬），女性多于男性，不同的種族見發(fā)病率不全相同。DM比PM多見，且成人和兒童均可發(fā)生，而PM兒童很少見。50歲以上的肌病患者中以IBM最常見。1863年，德國Wagner首先報道PM1887年，Unverrecht報道DM患病率：5-8/10萬，兒童： DM PM年齡：雙峰性 （5-14歲，40-60歲）男：女 為1:2（伴CTD者1:10，伴腫瘤者男多女少）,病因學,1 遺傳 有HLA-DR3、DR52等基因位點者發(fā)病率高；已有很多研究證實，HLA-DRB1*0301及與它連鎖的等位基因DQA1*0501是與PM/DM關聯(lián)的主要遺傳易患基因。除此之外還有免疫球蛋白基因、細胞因子及其受體基因、T細胞受體基因等。2 感染細菌、病毒（流感病毒、柯薩奇病毒、EB病毒）、真菌和寄生蟲等，其中病毒感染關系更密切。,3 惡性腫瘤 約20%，如肺癌、胃癌、乳腺癌、女性生殖道癌、鼻咽癌4 免疫 皮膚和肌肉損害中，血管周圍有較多CD4+T淋巴細胞浸潤，血管壁有免疫球蛋白及補體沉積 血清中抗Jo-1、PL-7抗體 免疫抑制療法有效,發(fā)病機制,細胞免疫機制 T細胞介導的細胞免疫反應在PM/DM，特別是在PM的免疫病理損傷過程中發(fā)揮重要的作用。其中CD8+T細胞有很強的肌細胞毒性，稱為肌炎特異性CD8+T細胞(MS-CD8+T)。PM中CD8+T細胞很可能是被肌肉特異性自身抗原刺激選擇后在原位被克隆和擴增的。 MS-CD8+T細胞能分泌大量的穿孔素，穿孔素依賴的細胞途徑是PM肌細胞損傷的主要機制。,體液免疫 PM/DM患者常有多克隆的高球蛋白血癥；部分患者血清中存在多種自身抗體。DM外周血中常含有大量RP105陰性B細胞，它們是一類高度活化且分化良好的B細胞，表型為CD95+，CD86+， CD38+，分泌免疫球蛋白；用免疫熒光法可測出DM患者的皮膚和肌肉的血管壁上有IgG和IgM沉積。說明體液免疫在DM的發(fā)病過程中起十分重要的作用。,發(fā)病機制,綜上所述，PM與DM在免疫病理機制上存在明顯的不同，PM是細胞免疫介導的HLA限制性、抗原特異性的針對肌纖維的自身免疫反應，它的靶器官是肌纖維，而DM則是體液免疫介導為主的血管病變，它的靶器官是血管。,病理,PM的病理學表現(xiàn) PM的肌肉病理常規(guī)HE染色常表現(xiàn)為纖維大小不一、變性、壞死、再生及炎性細胞浸潤，這種表現(xiàn)不具有特異性，必須做免疫組化。典型的PM可見到肌細胞表達MHC-I分子明顯上調，而浸潤的炎性細胞主要是CD8+T淋巴細胞，呈多灶狀分布在正常的肌纖維周圍及肌纖維內。這種“CD8/MHC-I復合物”是PM較特征性表現(xiàn)，也是診斷PM最重要的病理標準。,masson染色：橫紋肌纖維呈變性壞死，間質水腫，可見多量炎細胞浸潤,DM的病理學表現(xiàn) DM的皮膚病理改變通常無顯著特異性，主要表現(xiàn)為表皮增生，棘層增厚或乳頭瘤樣增殖，基底細胞液化變性，真皮膠原化或玻璃樣變，散在或灶狀淋巴細胞浸潤。 DM肌肉病理特點表現(xiàn)為炎癥分布位于血管周圍或束間隔及其周圍而不在肌束內，浸潤的炎性細胞以B細胞和CD4+T細胞為主，與PM明顯不同。肌纖維損傷和壞死通常涉及部分肌束或束周而導致束周萎縮，這是DM的特征性表現(xiàn)。有學者認為，肌活檢發(fā)現(xiàn)束周萎縮，即使無明顯炎癥表現(xiàn)也可診斷DM。,局部肌纖維變性壞死，代之多量炎細胞浸潤?？梢娂±w維再生現(xiàn)象。,臨床表現(xiàn),多數(shù)PM/DM呈亞急性或隱匿性發(fā)病，在數(shù)周至數(shù)月內出現(xiàn)對稱性的四肢近端肌肉無力。少數(shù)患者（尤其是DM）可急性起病，常伴有全身癥狀，如乏力、厭食、體重下降和發(fā)熱等。,骨骼肌受累的表現(xiàn),對稱性四肢近端肌無力是PM/DM的特征性表現(xiàn)，遠端肌無力不常見，但在整個病程中患者可有不同程度的遠端肌無力表現(xiàn)。眼輪匝肌和面肌受累罕見，這有助于與重癥肌無力鑒別。約50%患者可同時伴有肌痛或肌壓痛，罕見的“急性橫紋肌溶解癥”是嚴重的并發(fā)癥，表現(xiàn)為劇烈的肌肉疼痛，可伴有肌紅蛋白尿和急性腎衰竭。,皮膚受累表現(xiàn),DM除了肌肉受累外，還有特征性的皮膚受累表現(xiàn)。皮膚病變可出現(xiàn)在肌肉受累之前，也可與肌炎同時或肌炎之后出現(xiàn)。 眶周皮疹：DM的特征性皮疹，發(fā)生率為60-80%； Gottron疹：另一特征性皮疹。發(fā)生率80%。 甲周病變：甲根皺襞處可見毛細血管擴張性紅斑或瘀點，甲皺及甲床有不規(guī)則增厚，局部出現(xiàn)色素沉著或色素脫失。,技工手：在手指的掌面和側面皮膚過多角化、裂紋及粗糙，類似于長期從事手工作業(yè)的技術工人手，還可出現(xiàn)足跟部的皮膚表皮增厚，粗糙和過度角化，此類患者常常血清抗Mi-2抗體陽性。其他皮膚黏膜改變：較少見的皮膚表現(xiàn)有脂膜炎、網(wǎng)狀青斑和不留瘢痕的脫發(fā)，皮膚血管炎在兒童DM更常見；另外，還可有手指的雷諾現(xiàn)象、手指潰瘍肌口腔黏膜紅斑；部分患者還可出現(xiàn)肌肉硬結、皮下小結或皮下鈣化等改變。,眶周皮疹：雙上瞼紫紅色水腫性紅斑，可擴展至頭皮、面及前胸V區(qū),Gottron疹：常見于關節(jié)伸面，特別是指間關節(jié)、掌指關節(jié)及肘關節(jié)伸側扁平的紫紅色丘疹，表面附著糠狀鱗屑，見于1/3患者,甲周病變：甲根皺襞處可見毛細血管擴張性紅斑或瘀點，甲皺及甲床有不規(guī)則增厚，局部出現(xiàn)色素沉著或色素脫失。,技工手,皮膚和關節(jié)以外的其他系統(tǒng)受累,呼吸系統(tǒng)：間質性肺病是PM/DM最常見的肺部表現(xiàn)，可在病程中任何時候出現(xiàn)，表現(xiàn)為干咳、呼吸困難、發(fā)紺，是影響PM/DM預后的重要因素之一。肺功能示限制性通氣障礙。CT呈毛玻璃樣或蜂窩樣改變。消化系統(tǒng):PM/DM累及咽、食管上端骨骼肌較常見，表現(xiàn)為吞咽困難。心血管系統(tǒng)：最常見表現(xiàn)為心律失常和傳導異常。較少見的嚴重表現(xiàn)是充血性心力衰竭和心臟壓塞，也是死亡的重要原因之一。腎：少數(shù)可有腎受累的表現(xiàn)，出現(xiàn)蛋白尿、血尿、管型尿，腎活檢可見免疫球蛋白及補體沉積。,關節(jié)：部分PM/DM可出現(xiàn)關節(jié)痛或關節(jié)炎表現(xiàn)，通常見于疾病早期，表現(xiàn)為手足的對稱性小關節(jié)炎，多為非侵蝕性關節(jié)。兒童DM關節(jié)癥狀多見。 并發(fā)惡性腫瘤： 5%-30%PM/DM可并發(fā)腫瘤， 50歲以上多見，各種腫瘤均可發(fā)生（實體瘤如肺癌、卵巢癌、乳腺癌、結腸癌和血液系統(tǒng)腫瘤如淋巴瘤）； 我國報告鼻咽癌多見；部分有效控制惡性腫瘤后可緩解,并發(fā)其他結締組織?。杭s20%的IIM患者可伴有其他結締組織病，如系統(tǒng)性硬化、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎等，稱為重疊綜合征。,無肌病性皮肌炎（ADM）,ADM為皮肌炎的一個臨床亞型，約占DM的20%。兒童及成人均可發(fā)病，女性較男性。ADM有典型的DM皮疹如Gottron疹和向陽性皮疹，但缺乏肌病的表現(xiàn)，無肌病是指患者無四肢近端肌無力的臨床癥狀，同時實驗室檢查包括血清肌酶、肌電圖和肌活檢亦無異常，或肌活檢僅輕微改變。部分患者可數(shù)年后出現(xiàn)肌無力，發(fā)展為典型的DM。,兒童皮肌炎（JDM）,JDM常見的臨床表現(xiàn)是肌無力、皮疹、易疲勞和發(fā)熱。典型皮疹與成人DM相同。與成人DM相比，JDM鈣質沉積、血管炎和皮膚潰瘍較常見。JDM較少并發(fā)腫瘤和間質性肺部，一般預后好，部分患兒經治療后可達到長期緩解并停用 免疫抑制劑。,輔助檢查,一般檢查 50%的PM患者血沉和CRP可以正常，只有20%的PM患者活動期血沉大于50mm/h，因此血沉和CRP水平與PM/DM的活動程度并不平行。血清免疫球蛋白、補體C3/C4可減少。血清肌紅蛋白含量的高低可估測疾病的急性活動程度，加重時增高，緩解時下降。,肌酶譜檢查：CK升高（95%），對肌炎最為敏感，升高程度與肌肉損傷程度平行。CK值可達正常上限的50倍，很少超過100倍CK-MM（橫紋肌，代表95-98%的CK）CK-MB（心肌，占血清的20-30%）CK-BB（腦、平滑?。㎜DH、ALT、AST、醛縮酶、碳酸酐酶III肌紅蛋白尿肌酸（200-300mg/24h）,有關CK,CK的來源和分布：有腦型及肌肉型，組成三種組織特異性同工酶：CK-MB、CK-MM、CK-BB.骨骼肌中CK-MM占98%，CK-MB僅占2%； 心肌中CK-MM占70-80%，CK-MB占20-30%，腦組織中主要含CK-BB。正常情況下血清中的94-96%為CK-MM，CK-MB小于5%，CK-BB幾乎測不到。,有關CK,大于正常值上限的1.5倍診斷CK升高。診斷CK升高后首先根據(jù)CK-MB與CK比值判定CK的組織來源，CK-MB/CK應小于5%，若大于6%考慮心肌來源，當存在巨CK時，減少了血清正常分子量的CK，故CK-MB/CK將明顯升高，當大于25%時應注意自身免疫疾病及腫瘤可能。,自身抗體,肌炎特異性自身抗體抗合成酶（antisynthetase） 25-30%抗標記認識分子（anti-signal recognition particle, Anti-SRP） 4%抗核抗體抗Mi-2（核蛋白復合物）8%，見于DM抗56000（56000核蛋白）85-90%，所有肌炎,抗合成酶（antisynthetase） 抗原 陽性率（%）抗Jo-1(組氨酸t(yī)RNA合成酶) 18-20抗PL-7(蘇氨酸t(yī)RNA合成酶) 3抗PL-12(丙氨酸t(yī)RNA合成酶) 3抗OJ(異亮氨酸t(yī)RNA合成酶) 2抗EJ(甘氨酸t(yī)RNA合成酶) 2,抗合成酶（antisynthetase）（見于PM/DM）與HLA-DR3-DQAI*0501有關發(fā)熱（87%）肺間質病變（75%）技工手（71%）關節(jié)炎（70%）雷諾征（60%）治療反應：中等，易復發(fā)（60%）抗合成酶綜合征：抗氨基酰tRNA合成酶抗體陽性的患者常有發(fā)熱、間質性肺病、關節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象和技工手等臨床表現(xiàn)，稱為“抗合成酶綜合征”,抗信號識別顆粒（Anti-SRP）（主要見于PM）起?。悍浅＜保ㄇ锛竞冒l(fā)）肌炎重（嚴重肌無力、肌壓痛）多累及心肌治療反應差,抗Mi-2 （見于DM）與HLA-DR7-DQAI*0201有關頸胸部“V字征”皮膚角質增生治療反應好 抗P155/140抗體（陽性率13%-21%）與DM合并腫瘤密切有關，50%以上陽性患者可合并惡性腫瘤與兒童DM皮疹和潰瘍相關,抗CADM-140抗體（ADM的標記性抗體）與ADM并發(fā)ILD尤其是快速進展的ILD高度相關對ILD的發(fā)生有預測價值,肌炎相關性自身抗體約20%患者可出現(xiàn)RF陽性，但滴度較低?？筍cl-70抗體常出現(xiàn)在伴發(fā)系統(tǒng)性硬化的DM患者中抗SSA和抗SSB抗體見于伴發(fā)干燥綜合征或系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者中抗PM-Scl抗體見于10%的肌炎病人中，其中一半并發(fā)有系統(tǒng)性硬化。,肌電圖 90%活動期患者IIM患者可出現(xiàn)肌電圖異常，但無特異性，表現(xiàn)為肌源性損害，即出現(xiàn)纖顫電位、正銳波、插入性激惹和高頻放電；另10-15%的患者肌電圖可無明顯異常，少數(shù)患者即使有廣泛的肌無力，而肌電圖檢查也只提示脊柱旁肌肉異常。晚期患者可合并神經源性損害。肌肉MRI檢查：可發(fā)現(xiàn)肌無力和受累肌群的異常信號,診斷,國際肌病協(xié)作組建議的IIM分類診斷標準,鑒別診斷,兒童PM很少見，因此16歲以前發(fā)作的肌病診斷PM應十分慎重。緩慢出現(xiàn)的肌?。〝?shù)月至數(shù)年）可能多數(shù)為IBM，或其他萎縮性疾病而非PM。只有乏力和肌痛，即使有短暫性CK升高，但無肌無力表現(xiàn)，這類患者很可能是風濕性多肌痛或肌筋膜炎，其肌活檢可以正?；蚣饶び猩僭S炎細胞浸潤，可有II型肌纖維萎縮表現(xiàn)，但無典型PM病理表現(xiàn)。,1.高強度運動所致肌肉損傷：表現(xiàn)為急性發(fā)作的肌痛肌無力和血清CK的升高，肌肉活檢可見到肌纖維變性、壞死以及炎性細胞浸潤，但免疫組化無PM特征性病理改變。2.感染相關肌?。翰《?、真菌、寄生蟲、細菌均可誘發(fā)肌病發(fā)生；其中已病毒最常見，如HIV病毒、人T淋巴細胞病毒、腺病毒、柯薩奇病毒、腮腺炎病毒、風疹病毒、帶狀皰疹病毒。3.包涵體肌炎（IBM）：最易誤診為PM的肌病，特征性改變?yōu)樵诩〖毎|和核內還可以見到包涵體。IBM被認為是最難治療的肌病，激素及免疫抑制劑常無效。,4.離子代謝紊亂相關性肌病：常見于低鉀血癥；低鉀血癥糾正后CK可快速恢復正常，但肌力恢復相對滯后。5.甲狀腺相關性肌?。?0-32%的PM患者可并發(fā)甲狀腺病變，病變類型包括：甲減型、甲亢型、甲旁亢型，甲減型常見。6.藥物性肌?。撼Ｒ娝幬锇ㄋ☆惤抵?、秋水仙堿、青霉胺、胺碘酮、阿司匹林、西咪替丁、雷尼替丁、環(huán)孢素、達那唑、依那普利、羥氯喹、酮康唑、青霉素和利福平。,7.酒精性肌?。悍譃榧毙院吐詢煞N，急性多見于40-60歲男性大量短期飲酒者。慢性男女發(fā)病基本相似，多見于40-60歲長期飲酒大于十年的患者。確診均依賴于肌活檢。8.激素性肌?。撼３孰[匿性發(fā)生，主要表現(xiàn)為下肢的肌無力加重，但血清CK正?；蚺c以前相比無明顯變化。臨床上不能肯定是肌病復發(fā)還是激素性肌病，可增加或減少激素量治療2-8周，觀察臨床表現(xiàn)及血清學的變化情況而作出判定。如果是激素性肌病，激素減量后肌力應有改善。,其他：還需于嗜酸性粒細胞增多性肌炎、肌營養(yǎng)不良癥、重癥肌無力、Lambert-Eaton綜合征、線粒體肌病、運動神經元病等鑒別。,治療,應遵循個體治療1.糖皮質激素：PM/DM首選藥，一般初始劑量為潑尼松1-2mg/（kg.d），1-2月CK恢復正常及肌力改善后開始逐漸減量。對于嚴重肌病肌或嚴重吞咽困難、心肌受累或進展性肺間質病變的患者，可予以甲潑尼龍沖擊治療。激素治療無效者首先因考慮診斷是否正確，診斷正確者應加用免疫抑制劑。2.免疫抑制劑： 甲氨蝶呤：最常用二線藥，MTX不僅對控制肌肉的炎癥有幫助，對改善皮膚癥狀也有益處，常用劑量為7.5-20mg 每周1次,硫唑嘌呤：1-2mg/（kg.d）起效慢，常在6個月后才能判定是否有明顯治療效果。環(huán)孢素：主要用于MTX或AZA 治療無效的難治性病例，常用劑量為3-5mg /（kg.d），用藥期間監(jiān)測腎功能及血壓。環(huán)磷酰胺：主要用于伴有肺間質病變的PM/DM患者，用法為口服2-2.5 1-2mg/（kg.d）或每月靜滴0.5-1.0g/平方米抗瘧藥：對DM皮膚病變有效，對細胞病變無明顯作用。,3.靜脈注射免疫球蛋白：對復發(fā)性和難治性病例可考慮加用。4.生物制劑：對難治性PM/DM可能有效，但都是小樣本或個案報道。,PM/DM的推薦治療策略,