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1、藥物相互作用與合理用藥,聯(lián)合用藥的定義,聯(lián)合用藥是指同時或相隔一定時間內(nèi)使用兩種或兩種以上的藥物。,聯(lián)合用藥的意義,提高藥物的療效； 減少藥物的某些副作用； 延緩機體耐受性或病原體耐藥性的產(chǎn)生，可延長療程，提高療效。,藥物相互作用的方式,體外藥物相互作用； 藥代動力學(xué)方面藥物相互作用； 藥效學(xué)方面藥物相互作用。,體外藥物相互作用,是指在患者用藥前，藥物相互間發(fā)生化學(xué)或物理性相互作用，使藥性發(fā)生變化，即物理化學(xué)性相互作用。 本類反應(yīng)多發(fā)生于液體制劑，如在靜脈輸液中或注射器內(nèi)。,靜脈輸液中加入藥物，藥物相互作用可產(chǎn)生的沉淀反應(yīng)、變色和渾濁，注入血管內(nèi)就能引起意外，應(yīng)力求避免發(fā)生。 也可發(fā)生一種藥物
2、使另一種藥物失效，達不到預(yù)期的治療效果,例子,1.外科手術(shù)時將肌松藥琥珀酰膽堿與麻醉藥硫噴妥鈉混合，前者在堿性溶液中水解失效； 2.青霉素G與慶大霉素加入大輸液中緩慢滴注，因藥物濃度過低，滴注速度過慢，很難達到有效血藥濃度，同時藥物在水溶液中時間過長易水解失效； 3.20%磺胺嘧啶鈉注射液（pH9.5-11）與10%葡萄糖注射液（pH3.5-5.5）混合，使前者析出結(jié)晶，隨血液進入微血管可致栓塞;,藥代動力學(xué)方面藥物相互作用,藥代動力學(xué)方面藥物相互作用是指一種藥物使另一種并用的藥物發(fā)生藥代動力學(xué)的改變，從而使后一種藥物的血漿濃度發(fā)生改變。,一、影響藥物的吸收,藥物在胃腸道吸收時影響因素有： p
3、H的影響 離子相互作用的部位 胃腸運動的影響 腸吸收功能的影響,a. 脂溶性與解離度：多數(shù)藥物以被動擴散方式吸收入血，其擴散能力取決于脂溶性，脂溶性高，解離度小，擴散能力強。 b. pH值：正常胃液pH7，弱堿性藥物如茶堿、奎尼丁、麻黃堿、安替比林等解離度大，吸收少；弱酸性藥物如水楊酸、香豆素、磺胺類及巴比妥類則易吸收。若巴比妥類與NaHCO3合用時，胃液pH增加，使前者解離增多，導(dǎo)致吸收減少。,c. 胃腸蠕動： 胃腸蠕動增強則藥物很快到達小腸，對于在小腸吸收的藥物則起效快，但排出也快，吸收不完全；反之，胃腸蠕動減弱則起效慢，但吸收完全。 例如：地高辛與溴丙胺太林或甲氧氯普胺合用，溴丙胺太林使
4、腸蠕動變慢，延長了地高辛停留在小腸的時間，故吸收增加，易致中毒；而甲氧氯普胺使腸蠕動加快，縮短了地高辛停留在小腸的時間，故吸收減少，易致療效下降。 d. 血液循環(huán)：粘膜血管擴張時，血流量增加，藥物吸收增加；反之，吸收減少。 例如：普魯卡因常常與腎上腺素合用，后者使皮膚粘膜血管收縮，從而延長前者的局麻維持時間。,e. 飲食：對藥物常常有吸附作用而影響藥物吸收。例如： 四環(huán)素成人頓服0.5g時，空腹服用后血清濃度比飯后30min服用高3-8倍，故飯后服用雖可減輕胃腸道反應(yīng)，但可明顯減低抗菌效應(yīng)，這是常常被忽視的問題； 消膽胺系陰離子交換樹脂，對酸性分子有很強親和力，可與甲狀腺素、華法林、阿司匹林等
5、多種藥物結(jié)合，妨礙它們的吸收，如粘液水腫患者常伴有血膽固醇過高，因此在用甲狀腺素治療同時合用消膽胺可以降低血膽固醇，但會使甲狀腺素吸收減少，療效降低。,二、影響藥物的分布,競爭蛋白結(jié)合部位 當同時應(yīng)用多種藥物時，它們有可能在蛋白結(jié)合部位發(fā)生競爭，使某一藥被置換出來變成游離型，加大了游離型的比例，可能加大了該藥的毒性。 改變組織分布量,a. 競爭蛋白結(jié)合部位：藥物與血漿蛋白結(jié)合也是決定藥物作用強度及作用維持時間的重要因素。 結(jié)合型藥物：不被轉(zhuǎn)運；不表現(xiàn)藥理活性；不透過血腦屏障；不被肝代謝；不被腎臟排泄。 如：保泰松能與華法林、洋地黃、甲磺丁脲、甲苯磺丁脲競爭血漿蛋白，結(jié)合力大者可把結(jié)合力小者置換
6、游離下來；血漿蛋白低者，同樣劑量藥物游離型增加，導(dǎo)致療效和毒性都增加。 b. 組織分布：組織血流量和組織親和力影響藥物在組織的分布量。,三、影響生物轉(zhuǎn)化過程,酶誘導(dǎo) 一些藥物能增加肝微粒體酶合成，加速另一種藥的代謝而干擾該藥的作用。 酶抑制 肝微粒體酶的活性能被某些藥物抑制，使另一藥物的代謝減少，作用加強或延長。,誘導(dǎo)肝微粒體酶的活性增加 誘導(dǎo)的程度取決于 誘導(dǎo)劑的劑量、t1/2 誘導(dǎo)的結(jié)果 酶的底物濃度降低 代謝產(chǎn)物濃度增高,相互作用對藥物代謝的影響,他汀類藥物與華法林聯(lián)合應(yīng)用,口服抗凝劑華法林為混旋體，抗凝作用相對較弱的R華法林主要由CYP1A2酶代謝，抗凝作用較強的S華法林由CYP2C9
7、酶代謝。氟伐他汀經(jīng)由CYP2C9酶代謝，因此與華法林同時應(yīng)用時，必須警惕使華法林的抗凝作用增強，需減少華法林用量。 最近美國FDA證實，所有他汀類藥物與華法林聯(lián)合應(yīng)用時均有發(fā)生橫紋肌溶解的報道。,抑制肝微粒體酶的活性 占據(jù)酶的活性部位(酶含量不變) 抑制基因轉(zhuǎn)錄(酶含量減少),基本規(guī)律,藥物代謝,可逆性抑制 準不可逆性抑制 不可逆性抑制,氯丙嗪抑制其他藥物代謝酶活性,氯丙嗪抑制其他藥物代謝酶活性,使其他藥物代謝減慢“酶抑作用”，從而提高血藥濃度，增強藥物的療效，甚至引起中毒 氯丙嗪與普萘洛爾合用時，由于前者抑制了后者藥物代謝酶的活性，使普萘洛爾血藥濃度上升，引起心率緩慢，血壓降低，甚至休克,病
8、例分析,長期服用格列本脲的糖尿病患者因細菌感染而服用甲氧芐氨嘧啶磺胺甲噁唑，結(jié)果導(dǎo)致低血糖發(fā)生 。,磺胺類藥物通過肝臟代謝，競爭性地抑制了CYP2C9活性，導(dǎo)致磺脲類藥物代謝減弱，作用增強，產(chǎn)生低血糖,P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)的影響 為多藥耐藥基因(MDR)的產(chǎn)物 是外流性轉(zhuǎn)運蛋白(efflux transporter) 可減少藥物在細胞內(nèi)的積累 西柚汁(grapefruit juice)的影響 西柚汁可抑制CYP3A4，增加某些藥物的AUC 可抑制P-gp介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運過程,基本規(guī)律,藥物代謝,病例分析,1例75歲女性患者服用地高辛(250 g /d） 長達4年之久
9、，在加服甲基紅霉素(250mg, 2/d)后的第3天，出現(xiàn)地高辛毒性反應(yīng)(4.2 nmol/L) 地高辛劑量減半并停用甲基紅霉素，8天后出院,地高辛生物利用度大約為70%，腸壁中P-糖蛋白 可使地高辛返回腸腔，從而減少藥物的吸收量, 大環(huán)內(nèi)酯抗生素可抑制P-糖蛋白的泵作用，使地高辛吸收增加,四、影響藥物的排泄,腎小球濾過 結(jié)合型藥物不能通過腎小球濾過膜，游離型藥物，分子大小適當者可經(jīng)腎小球濾過膜進入原尿。 腎小管分泌 有酸性藥物載體和堿性藥物載體，當兩種相同載體的藥物并用，可出現(xiàn)競爭抑制。 腎小管重吸收 影響因素有藥物的脂溶性、解離型與不解離型比例以及腎小管濾液的pH值。,藥物在腎臟的轉(zhuǎn)運 腎
10、小管過濾 腎小管分泌 腎小管主動再吸收 腎小管被動再吸收 尿中排瀉,腎小管 上皮細胞,腎小管上皮細胞,腎小管管腔,血 液,血 液,腎小管分泌為主動轉(zhuǎn)運過程，需要特殊的轉(zhuǎn)運載體，即酸性藥物載體和堿性藥物載體 當兩種酸性藥物或兩種堿性藥物合用時，可相互競爭載體競爭性抑制，使其中一藥由腎小管分泌減少，影響從腎排泄,基本規(guī)律,藥物排泄,相互作用對藥物排泄的影響,腎小管的重吸收作用 為被動吸收過程，受藥物解離度的影響 弱酸性藥物在酸性尿液中，非離解型，易被腎小管現(xiàn)吸收，排出較少 堿性尿液時，解離度增大，再吸收減少，排出增多(弱酸性藥物苯巴比妥中毒，堿化尿液可加速排泄) 弱堿性藥物相反,基本規(guī)律,藥物排泄
11、,奎尼丁與氫氯噻嗪合用 氫氯噻嗪使尿液堿化，奎尼丁大部分不解離，脂溶性強，易被腎小管重吸收，使血濃度升高，引起心臟毒性反應(yīng),例子：,羧丙磺胺與青霉素合用使后者排泌減少，體內(nèi)作用延長，若用以治療泌尿道感染，則效果較差；水楊酸又能與羧丙磺胺競爭排泌系統(tǒng)，若三者合用，作用更為復(fù)雜。,一種藥物改變了另一種藥物的藥理效應(yīng)，但對血藥濃度并無明顯的影響，而主要是影響藥物與受體作用的各種因素,基本規(guī)律,藥效學(xué),二 藥效學(xué)的相互作用,基本形式,競爭受體 敏感化現(xiàn)象 神經(jīng)遞質(zhì)的影響 藥理效應(yīng)的協(xié)同、拮抗,藥效學(xué)方面藥物相互作用,藥物效應(yīng)的協(xié)同作用 藥理效應(yīng)相同或相似的藥物，如合用可發(fā)生協(xié)同作用，表現(xiàn)為聯(lián)合用藥的效
12、果等于或大于單用效果之和。 藥物效應(yīng)的拮抗作用 藥物效應(yīng)相反，或發(fā)生競爭性或生理性拮抗作用的藥物合用，表現(xiàn)為聯(lián)合用藥時的效果小于單用效果之和。,與受體結(jié)合的競爭,阿托品拮抗M膽堿受體激動劑 普萘洛爾拮抗-腎上腺素受體激動劑 酚妥拉明拮抗-腎上腺素受體激動劑 納絡(luò)酮拮抗嗎啡,敏感化現(xiàn)象,一種藥物可使組織或受體對另一種藥物的敏感性增強，即為敏感化現(xiàn)象 排鉀利尿藥可使血鉀減少，從而使心臟對強心甙敏感化，容易發(fā)生心律失常,神經(jīng)遞質(zhì)的影響,單胺氧化酶抑制劑(優(yōu)降寧)與麻黃素、間羥胺等藥物合用，使去甲上腺素從貯存部位大量釋放而引起血壓升高，甚至高血壓危象 單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥與左旋多巴合用亦能
13、引起高血壓危象,藥理效應(yīng)的協(xié)同,藥理效應(yīng)相同的兩藥合用時，它們的效應(yīng)可以協(xié)同，如不減量使用，有可能中毒 阿托品與氯丙嗪合用，引起膽堿能神經(jīng)功能過度低下的中毒癥狀 氨基苷類與硫酸鎂合用，可加強硫酸鎂引起的呼吸麻痹,原 理,乙酰膽堿（Ach）：M受體激動劑 腸平滑肌收縮。 阿托品（Atropine）為M受體拮抗劑 腸平滑肌松弛 曲線平行右移,作用于受體的藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)不僅要有親和力，而且還要內(nèi)在活性。 內(nèi)在活性決定藥物與受體結(jié)合時產(chǎn)生效應(yīng)大小的性質(zhì)。,當兩藥內(nèi)在活性相等時,其效價強度取決于親和力的大小,當兩藥親和力相等時， 其效價強度取決于內(nèi)在活性的強弱,01,嚴重的不良藥物相互作用,高血
14、壓危象 嚴重低血壓反應(yīng) 心律失常 出血 呼吸麻痹 低血糖反應(yīng) 嚴重骨髓抑制 聽力反應(yīng),易產(chǎn)生高血壓危象的藥物,單胺氧化酶抑制劑與擬腎上腺素藥； 去甲腎上腺素合成前體物； 三環(huán)類抗抑郁癥藥； 與擬交感類藥同用使胍乙啶的降壓作用減弱 也可使擬交感類藥的升壓作用增強 ，間羥胺與胍乙啶同用可致高血壓危象 ； 合用會引起去甲腎上腺素的大量堆積；出現(xiàn)高血壓危象。,嚴重低血壓反應(yīng),氯丙嗪與氫氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸合用，引起嚴重的低血壓。 普萘洛爾與氯丙嗪或哌唑嗪合用，降壓效果明顯增強。,心律失常,強心苷與排鉀利尿藥、糖皮質(zhì)激素或利血平合用，易誘發(fā)異位節(jié)律。 奎尼丁與氯丙嗪合用，可致室性心動過速。 維拉帕米
15、與受體阻斷藥合用，易引起心動過緩、低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭、甚至心臟停搏。,出 血,香豆素類與消膽胺、氨基糖苷類抗生素、阿司匹林、西米替丁等藥合用，可引起出血。 肝素與阿司匹林、雙嘧達莫合用，有出血的危險。 肝素與利尿酸合用更易引起胃腸道出血。,呼吸麻痹,氨基糖苷類抗生素 與全身麻醉藥、普魯卡因、琥珀膽堿或硫酸鎂合用，可引起呼吸麻痹。 利多卡因與琥珀膽堿合用，可引起呼吸麻痹。 環(huán)磷酰胺抑制偽膽堿酯酶的活性，與琥珀膽堿合用，有可能導(dǎo)致呼吸麻痹。,低血糖反應(yīng),口服降血糖藥甲苯磺丁脲不宜與長效磺胺類、水楊酸類、保泰松、呋塞米等合用，這些藥物可將其置換，降血糖作用增強，引起低血糖反應(yīng)。 氯霉素、
16、保泰松能抑制肝藥酶對甲苯磺丁脲的代謝，增強其降血糖作用明顯，引起低血糖反應(yīng)。 降血糖藥不宜與普萘洛爾合用，因其可加重低血糖反應(yīng)外，并掩蓋低血糖先兆癥象。,嚴重骨髓抑制,聽力反應(yīng),依他尼酸、呋塞米與氨基糖苷類抗生素合用，在聽神經(jīng)損害方面有相加作用，耳聾的發(fā)生率明顯增加。 氨基糖苷類抗生素與抗組胺藥合用，因抗組胺藥可掩蓋這類抗生素的聽神經(jīng)毒性癥狀，不易及時發(fā)覺，后果嚴重。,下列病人易發(fā)生不良藥物相互作用,老年病人； 服用多種藥物的病人； 有肝腎疾病的病人； 患有急性疾病，如貧血、哮喘、心力衰竭、肺炎等；,有不穩(wěn)定性疾病，如心律失常、糖尿病、癲癇的病人； 需要長期應(yīng)用藥物治療的病人，如阿狄森病、臟器移植患者； 服用多個醫(yī)生處方藥物的病人。,
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