原料藥工藝驗證

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1、原料藥工藝驗證相關(guān)培訓(xùn) 目錄前提要素工藝驗證方法學(xué)驗證方案構(gòu)成要素驗證報告構(gòu)成要素相關(guān)工藝的驗證前提要素： 1. 1.研發(fā)報告的重要性研發(fā)報告的重要性: :研發(fā)報告或系列報告詳細地對研發(fā)報告或系列報告詳細地對APIAPI（藥物中的活（藥物中的活性成分）或中間體的歷史進行描述，報告應(yīng)包括所有支持現(xiàn)行工藝的性成分）或中間體的歷史進行描述，報告應(yīng)包括所有支持現(xiàn)行工藝的實驗室試驗的綜述。實驗室試驗的綜述。 研發(fā)報告為工藝驗證提供技術(shù)參數(shù)來源。研發(fā)報告為工藝驗證提供技術(shù)參數(shù)來源。前提要素： 2.2.關(guān)鍵參數(shù)關(guān)鍵參數(shù) 工藝參數(shù)，一旦控制不到位，將對下游工藝或產(chǎn)品質(zhì)量有重要影響。工藝參數(shù)，一旦控制不到位，將

2、對下游工藝或產(chǎn)品質(zhì)量有重要影響。 關(guān)鍵工藝參數(shù)舉例：配料比、料液濃度、反應(yīng)溫度、關(guān)鍵工藝參數(shù)舉例：配料比、料液濃度、反應(yīng)溫度、PHPH、壓力、攪拌、壓力、攪拌速速度、反應(yīng)時間等。（如普盧利沙星的關(guān)鍵參數(shù)包括溫度、反應(yīng)時間度、反應(yīng)時間等。（如普盧利沙星的關(guān)鍵參數(shù)包括溫度、反應(yīng)時間、真空度、含量等；而蛋白關(guān)鍵參數(shù)主要以、真空度、含量等；而蛋白關(guān)鍵參數(shù)主要以PHPH為主。）為主。） 關(guān)鍵參數(shù)的確定：關(guān)鍵參數(shù)的確定： a. a.質(zhì)量因素：當(dāng)生產(chǎn)操作超過此參數(shù)，可能會影響產(chǎn)品質(zhì)量；質(zhì)量因素：當(dāng)生產(chǎn)操作超過此參數(shù)，可能會影響產(chǎn)品質(zhì)量； b. b.安全因素：當(dāng)生產(chǎn)操作超過此參數(shù)，可能會增加安全方面的風(fēng)險；安

3、全因素：當(dāng)生產(chǎn)操作超過此參數(shù)，可能會增加安全方面的風(fēng)險； c. c.環(huán)保因素：當(dāng)生產(chǎn)操作超過此參數(shù)，可能會對環(huán)保產(chǎn)生負面影響；環(huán)保因素：當(dāng)生產(chǎn)操作超過此參數(shù)，可能會對環(huán)保產(chǎn)生負面影響； d. d.經(jīng)濟因素：當(dāng)生產(chǎn)操作超過此參數(shù)，可能會影響成本和收率等。經(jīng)濟因素：當(dāng)生產(chǎn)操作超過此參數(shù)，可能會影響成本和收率等。前提要素： 3.3.工藝驗證的起點：工藝驗證的起點： 原料藥驗證的起點是辨明那些工序需要驗證，通?？紤]：原料藥驗證的起點是辨明那些工序需要驗證，通?？紤]： a. a.申報工序申報工序 b. b.最終半成品工序最終半成品工序 c. c.藥物活性核心形成工序藥物活性核心形成工序 d. d.去除主

4、要雜質(zhì)工序去除主要雜質(zhì)工序前提要素： 4.4.驗證范圍的界定驗證范圍的界定 必須進一步辨明那些單元操作會對產(chǎn)品質(zhì)量和工序的重現(xiàn)性有影響。必須進一步辨明那些單元操作會對產(chǎn)品質(zhì)量和工序的重現(xiàn)性有影響。 關(guān)鍵工序包括：關(guān)鍵工序包括： a. a.相關(guān)變化發(fā)生的重要步驟相關(guān)變化發(fā)生的重要步驟( (溶解與結(jié)晶工藝溶解與結(jié)晶工藝) ) b. b.分離步驟分離步驟( (過濾或離心工藝過濾或離心工藝) ) c. c.可導(dǎo)致化學(xué)變化的工序可導(dǎo)致化學(xué)變化的工序 d. d.可導(dǎo)致溫度或可導(dǎo)致溫度或PHPH值波動的工序值波動的工序 e. e.提純工序提純工序 f. f.原料混合工序原料混合工序 g. g.可導(dǎo)致可導(dǎo)致A

5、PIAPI表面積，粒度，堆表面積，粒度，堆/ /松密度及均勻性變化的工序松密度及均勻性變化的工序前提要素： 5. 5.關(guān)鍵質(zhì)量特征：關(guān)鍵質(zhì)量特征： 原料藥工藝驗證應(yīng)該考慮相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量特征，包括：原料藥工藝驗證應(yīng)該考慮相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量特征，包括： a. a.化學(xué)純度化學(xué)純度 b. b.雜質(zhì)組成雜質(zhì)組成 c. c.物理特性物理特性 d. d.多晶性多晶性/ /異構(gòu)體異構(gòu)體 e. e.水分或溶媒組成水分或溶媒組成 f. f.均勻性均勻性 g. g.微生物微生物前提要素： 6. 6.設(shè)備確認關(guān)鍵設(shè)備與輔助系統(tǒng)必須經(jīng)過恰當(dāng)?shù)拇_認以展示其能設(shè)備確認關(guān)鍵設(shè)備與輔助系統(tǒng)必須經(jīng)過恰當(dāng)?shù)拇_認以展示其能 滿足工藝的

6、預(yù)期需求。滿足工藝的預(yù)期需求。 設(shè)備配置文件確證關(guān)鍵設(shè)備與輔助系統(tǒng)（如空調(diào)、水系統(tǒng)和工序設(shè)備配置文件確證關(guān)鍵設(shè)備與輔助系統(tǒng)（如空調(diào)、水系統(tǒng)和工序 控制系統(tǒng)連接的合理性）控制系統(tǒng)連接的合理性）前提要素： 7. 7.分析方法：分析方法： 除了藥典方法或其它被認可的方法，所有的分析方法應(yīng)該經(jīng)過驗證，除了藥典方法或其它被認可的方法，所有的分析方法應(yīng)該經(jīng)過驗證，以確證其在實際情況中的適用性。分析儀器的確認應(yīng)該在分析方法的以確證其在實際情況中的適用性。分析儀器的確認應(yīng)該在分析方法的確認之前進行。確認之前進行。工藝驗證方法學(xué)： 1.1.為了展示工藝的可靠與持續(xù)穩(wěn)定最為了展示工藝的可靠與持續(xù)穩(wěn)定最少連續(xù)三批，

7、依據(jù)工藝的復(fù)雜程度可能需少連續(xù)三批，依據(jù)工藝的復(fù)雜程度可能需要更多的批次，此時可采用矩陣設(shè)計要更多的批次，此時可采用矩陣設(shè)計。 2. 2.必須對關(guān)鍵工序參數(shù)進行監(jiān)控，控制范圍可依據(jù)歷史數(shù)據(jù)、擴批生產(chǎn)報告必須對關(guān)鍵工序參數(shù)進行監(jiān)控，控制范圍可依據(jù)歷史數(shù)據(jù)、擴批生產(chǎn)報告和研發(fā)報告而定，控制措施必須在驗證開始之前明確。和研發(fā)報告而定，控制措施必須在驗證開始之前明確。 3. 3.接受標(biāo)準必須事先明確，通常包括：接受標(biāo)準必須事先明確，通常包括： a. a.每批的質(zhì)量關(guān)鍵參數(shù)每批的質(zhì)量關(guān)鍵參數(shù);b.;b.相對于質(zhì)量標(biāo)準的批化驗結(jié)果接受相對于質(zhì)量標(biāo)準的批化驗結(jié)果接受; ; c. c.批均勻性的顯示批均勻性的

8、顯示;d.;d.期望收率或者收率范圍期望收率或者收率范圍 4. 4.應(yīng)制定取樣計劃，取樣計劃包括：應(yīng)制定取樣計劃，取樣計劃包括： a. a.取樣點取樣點;b.;b.取樣時機取樣時機;c.;c.取樣量取樣量;d.;d.計劃檢測指標(biāo)計劃檢測指標(biāo);e.;e.所用檢測方法所用檢測方法;F.;F.取樣負取樣負責(zé)人。責(zé)人。 工藝驗證方法學(xué)： 5. 5.失敗情況處理：失敗情況處理： a. a.與工藝不相關(guān)因素與工藝不相關(guān)因素: :剔除此批，補充一批即可。剔除此批，補充一批即可。 b. b.與工藝相關(guān)與工藝相關(guān): :調(diào)查原因，落實糾正措施，再重復(fù)三批才可。調(diào)查原因，落實糾正措施，再重復(fù)三批才可。 c. c.如

9、果由與工藝及設(shè)備能力不相關(guān)因素導(dǎo)致的偏差，且偏差不導(dǎo)致批如果由與工藝及設(shè)備能力不相關(guān)因素導(dǎo)致的偏差，且偏差不導(dǎo)致批不合格。經(jīng)過判斷可不增加驗證批次。不合格。經(jīng)過判斷可不增加驗證批次。 6. 6.偏差與調(diào)查偏差與調(diào)查 必須對偏差與失敗的原因進行調(diào)查，如必要給出糾正措施，所有這一必須對偏差與失敗的原因進行調(diào)查，如必要給出糾正措施，所有這一切作為驗證原始記錄的一部分給予保存。切作為驗證原始記錄的一部分給予保存。驗證方案構(gòu)成要素： 1.1.驗證范圍驗證范圍 界定草案的適用范圍，主要介紹工藝驗證涉及的具體工作內(nèi)容。界定草案的適用范圍，主要介紹工藝驗證涉及的具體工作內(nèi)容。 2. 2.職責(zé)職責(zé) 分部門描述草

10、案執(zhí)行、試驗、審核、批準等的職責(zé)。技術(shù)部門與質(zhì)量分部門描述草案執(zhí)行、試驗、審核、批準等的職責(zé)。技術(shù)部門與質(zhì)量 部門應(yīng)給予最終批準。部門應(yīng)給予最終批準。 3. 3.工序描述工序描述 應(yīng)給出計劃驗證工序的詳細工藝流程圖應(yīng)給出計劃驗證工序的詳細工藝流程圖. .圖中顯示所有起始物料、試劑圖中顯示所有起始物料、試劑、溶媒、工序條件、轉(zhuǎn)移、副產(chǎn)品、廢料、提純等。工藝流程圖通常、溶媒、工序條件、轉(zhuǎn)移、副產(chǎn)品、廢料、提純等。工藝流程圖通常用于辨別關(guān)鍵工序。用于辨別關(guān)鍵工序。驗證方案構(gòu)成要素： 4.物料物料 應(yīng)給出一份工序中所用物料應(yīng)給出一份工序中所用物料清單清單( (包括所用濾紙、助濾物包括所用濾紙、助濾物)

11、 )。清單。清單 上必需給出：物料名稱、編碼和批號、數(shù)量、相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準、是否來上必需給出：物料名稱、編碼和批號、數(shù)量、相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準、是否來自合格供應(yīng)商。這通常用于鑒別某一物料在工序中的那一步使用。自合格供應(yīng)商。這通常用于鑒別某一物料在工序中的那一步使用。 5. 5.設(shè)備設(shè)備 a. a.每一主要設(shè)備鑒別號、設(shè)備確認方案及報告參考號每一主要設(shè)備鑒別號、設(shè)備確認方案及報告參考號 b. b.相關(guān)操作相關(guān)操作SOPSOP名稱、參考號名稱、參考號 c. c.相關(guān)清潔相關(guān)清潔SOPSOP名稱、參考號、清潔驗證檔案名稱、參考號、清潔驗證檔案 d. d.設(shè)備需要的特殊運行條件設(shè)備需要的特殊運行條件, ,如致冷劑

12、、壓力等如致冷劑、壓力等驗證方案構(gòu)成要素： 6.廠房廠房 a. a.列出工藝所要求的生產(chǎn)環(huán)境，如必要的話，應(yīng)給出驗證時生產(chǎn)環(huán)境列出工藝所要求的生產(chǎn)環(huán)境，如必要的話，應(yīng)給出驗證時生產(chǎn)環(huán)境 監(jiān)測記錄監(jiān)測記錄 b. b.如果使用自控系統(tǒng)給出自控系統(tǒng)的相關(guān)文件參考號如果使用自控系統(tǒng)給出自控系統(tǒng)的相關(guān)文件參考號 c. c.廠房驗證的文件參考號廠房驗證的文件參考號 7. 7.關(guān)鍵工序參數(shù)關(guān)鍵工序參數(shù) a. a.所有關(guān)鍵控制參數(shù)、控制范圍，它們的設(shè)定依據(jù)所有關(guān)鍵控制參數(shù)、控制范圍，它們的設(shè)定依據(jù) b. b.列出關(guān)鍵工序參數(shù)的控制系統(tǒng)列出關(guān)鍵工序參數(shù)的控制系統(tǒng)驗證方案構(gòu)成要素： 8. 8.在線過程試驗在線過程

13、試驗 列出所有在線過程試驗，應(yīng)包括：工序段、試驗地點、使用方法。如列出所有在線過程試驗，應(yīng)包括：工序段、試驗地點、使用方法。如試驗用于放行判斷，應(yīng)注明。試驗用于放行判斷，應(yīng)注明。 9. 9.取樣計劃取樣計劃 a. a.應(yīng)制定一取樣計劃以描述工藝中取樣時機。應(yīng)制定一取樣計劃以描述工藝中取樣時機。 b. b.計劃中應(yīng)包括取樣地點、取樣量、取樣方式（或參考程序計劃中應(yīng)包括取樣地點、取樣量、取樣方式（或參考程序) )、標(biāo)識、標(biāo)識、怎樣送給化驗室。、怎樣送給化驗室。 10. 10.接受標(biāo)準接受標(biāo)準 應(yīng)列出所有接受標(biāo)準，包括：所有在線工序試驗、工序參數(shù)及最終應(yīng)列出所有接受標(biāo)準，包括：所有在線工序試驗、工序

14、參數(shù)及最終 結(jié)果結(jié)果驗證方案構(gòu)成要素：11.11.工藝驗證期間的環(huán)境檢測情況和工藝用水檢測情況工藝驗證期間的環(huán)境檢測情況和工藝用水檢測情況應(yīng)列出所有測試日期、頻率、接受標(biāo)準等。應(yīng)列出所有測試日期、頻率、接受標(biāo)準等。1212。人員培訓(xùn)情況和體檢情況。人員培訓(xùn)情況和體檢情況應(yīng)列出所有參加工藝驗證的人員的文件培訓(xùn)情況和體檢情況。應(yīng)列出所有參加工藝驗證的人員的文件培訓(xùn)情況和體檢情況。13.13.偏差和調(diào)查偏差和調(diào)查這部分描述影響驗證的偏差怎樣被調(diào)查、評估和記錄這部分描述影響驗證的偏差怎樣被調(diào)查、評估和記錄驗證報告構(gòu)成要素：1.1.驗證介紹驗證介紹對驗證工作本身及相關(guān)的驗證方案和背景信息進行簡單的介紹對

15、驗證工作本身及相關(guān)的驗證方案和背景信息進行簡單的介紹2.2.驗證職責(zé)驗證職責(zé)描述最終報告的準備、審核和批準的職責(zé)描述最終報告的準備、審核和批準的職責(zé)3.3.驗證總結(jié)驗證總結(jié)對驗證工作進行簡單的總結(jié)；要求匯總趨勢和結(jié)論。對驗證工作進行簡單的總結(jié)；要求匯總趨勢和結(jié)論。4.4.接受標(biāo)準接受標(biāo)準通過表格形式將所有驗證結(jié)果通過表格形式將所有驗證結(jié)果( (數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)) )與方案中的接受標(biāo)準進行比較，對與方案中的接受標(biāo)準進行比較，對每一接受標(biāo)準給出通過或失敗的評估。每一接受標(biāo)準給出通過或失敗的評估。驗證報告構(gòu)成要素： 5. 5.偏差和調(diào)查偏差和調(diào)查 列出驗證中所有的偏差并對每一偏差進行簡單的描述，將每一偏差報

16、列出驗證中所有的偏差并對每一偏差進行簡單的描述，將每一偏差報 告附后。告附后。 6. 6.再驗證再驗證 寫出如工藝發(fā)生變化應(yīng)安排再驗證寫出如工藝發(fā)生變化應(yīng)安排再驗證 7. 7.最終結(jié)論最終結(jié)論 基于對驗證接受標(biāo)準的滿足程度、偏差的影響、及工藝表現(xiàn)一致性的基于對驗證接受標(biāo)準的滿足程度、偏差的影響、及工藝表現(xiàn)一致性的展示，對驗證成功還是失敗下出最終結(jié)論。展示，對驗證成功還是失敗下出最終結(jié)論。 8. 8.數(shù)據(jù)數(shù)據(jù) 所參考的原始數(shù)據(jù)出處。所有和工藝驗證相關(guān)記錄表格附在后面。所參考的原始數(shù)據(jù)出處。所有和工藝驗證相關(guān)記錄表格附在后面。結(jié)晶工藝的驗證： 結(jié)晶工藝是原料藥形成關(guān)鍵步驟，也決定收率。結(jié)晶工藝是原

17、料藥形成關(guān)鍵步驟，也決定收率。 項目包括：晶種的添加數(shù)量和條件；結(jié)晶的溫度、項目包括：晶種的添加數(shù)量和條件；結(jié)晶的溫度、pHpH值、攪拌速度、值、攪拌速度、壓力等。壓力等。 很多公司在結(jié)晶崗位采取計算機系統(tǒng)控制，因此應(yīng)該聯(lián)合驗證。很多公司在結(jié)晶崗位采取計算機系統(tǒng)控制，因此應(yīng)該聯(lián)合驗證。 對于無菌原料藥，加入晶種的無菌質(zhì)量和操作過程，都是很關(guān)鍵的。對于無菌原料藥，加入晶種的無菌質(zhì)量和操作過程，都是很關(guān)鍵的。 此外，環(huán)境檢測和工藝用水系統(tǒng)應(yīng)該保持檢測記錄。此外，環(huán)境檢測和工藝用水系統(tǒng)應(yīng)該保持檢測記錄。離心工藝的驗證： 離心工藝的驗證是用于驗證離心、洗滌的效能。離心工藝的驗證是用于驗證離心、洗滌的效

18、能。 通過取樣，監(jiān)測每臺離心機的工藝參數(shù)，包括離心洗滌所用溶劑的濃通過取樣，監(jiān)測每臺離心機的工藝參數(shù)，包括離心洗滌所用溶劑的濃度及用量，洗滌的順序，離心、洗滌、甩干的時間。度及用量，洗滌的順序，離心、洗滌、甩干的時間。 一般離心后每批濕料至少取一個樣品，測定色譜純度（一般離心后每批濕料至少取一個樣品，測定色譜純度（HPLC/GCHPLC/GC）、）、PHPH值、干燥失重等項目，以證明每機離心濾餅中殘留溶劑、有機雜值、干燥失重等項目，以證明每機離心濾餅中殘留溶劑、有機雜 質(zhì)、無機雜質(zhì)等達到要求。質(zhì)、無機雜質(zhì)等達到要求。干燥工藝的驗證： 通過相同位置的多次取樣，測定干燥失重，用干燥失重數(shù)據(jù)來確定最

19、通過相同位置的多次取樣，測定干燥失重，用干燥失重數(shù)據(jù)來確定最佳干燥時間范圍。佳干燥時間范圍。 通過不同位置的多次取樣，測定干燥失重，用干燥失重數(shù)據(jù)的通過不同位置的多次取樣，測定干燥失重，用干燥失重數(shù)據(jù)的RSDRSD來來確定干燥器的性能。確定干燥器的性能?；旌瞎に嚨尿炞C： 混合機的投料量可以是混合機實際容積的混合機的投料量可以是混合機實際容積的60%-75%60%-75%考慮，要考察含量考慮，要考察含量、堆積密度等問題。、堆積密度等問題。 通過不同時間間隔的多次取樣，用過篩法測定粒度分布，應(yīng)符合正態(tài)通過不同時間間隔的多次取樣，用過篩法測定粒度分布，應(yīng)符合正態(tài)分布；分布； 不同時間不同取樣點含量分

20、布。不同時間不同取樣點含量分布。包裝工藝的驗證： 因為原料藥一般控制關(guān)鍵工藝和工序中，外包裝一般不屬于工藝驗證因為原料藥一般控制關(guān)鍵工藝和工序中，外包裝一般不屬于工藝驗證范圍；對于制劑產(chǎn)品，所有的操作都屬于工藝驗證范圍。范圍；對于制劑產(chǎn)品，所有的操作都屬于工藝驗證范圍。 如果外包裝中有自動化系統(tǒng)參與包裝，應(yīng)該納入工藝驗證范圍。如果外包裝中有自動化系統(tǒng)參與包裝，應(yīng)該納入工藝驗證范圍。 為了保證工藝驗證的完整性，建議原料藥的外包裝操作也納入工藝驗為了保證工藝驗證的完整性，建議原料藥的外包裝操作也納入工藝驗證范圍。證范圍。雜質(zhì)的研究： 對于新的生產(chǎn)工藝，應(yīng)該對雜質(zhì)的分布情況（定性、定量）進行研究對于

21、新的生產(chǎn)工藝，應(yīng)該對雜質(zhì)的分布情況（定性、定量）進行研究，進行不同批次之間的比較，雜質(zhì)含量應(yīng)該一致并且符合標(biāo)準。，進行不同批次之間的比較，雜質(zhì)含量應(yīng)該一致并且符合標(biāo)準。 如果某批產(chǎn)品雜質(zhì)有劇烈波動，必須調(diào)查。如果某批產(chǎn)品雜質(zhì)有劇烈波動，必須調(diào)查。 如果進行工藝革新和生產(chǎn)地址的變化，應(yīng)該進行工藝再驗證；除驗證如果進行工藝革新和生產(chǎn)地址的變化，應(yīng)該進行工藝再驗證；除驗證批次以外，還要和以前的工藝驗證結(jié)果進行比較，質(zhì)量應(yīng)該相當(dāng)或者批次以外，還要和以前的工藝驗證結(jié)果進行比較，質(zhì)量應(yīng)該相當(dāng)或者 更好。更好。穩(wěn)定性研究： 無論是新的生產(chǎn)工藝，還是工藝變更，工藝驗證的產(chǎn)品一律進行加速無論是新的生產(chǎn)工藝，還是

22、工藝變更，工藝驗證的產(chǎn)品一律進行加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗。試驗和長期穩(wěn)定性試驗。 正常工藝沒有變化，每年至少正常工藝沒有變化，每年至少1 1批追加進入長期穩(wěn)定性試驗；除非當(dāng)批追加進入長期穩(wěn)定性試驗；除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。年沒有生產(chǎn)。 由于原料藥的生產(chǎn)具體特殊性，一般要生產(chǎn)幾個中間體，如果時間有由于原料藥的生產(chǎn)具體特殊性，一般要生產(chǎn)幾個中間體，如果時間有差異，會造成中間體的暫存狀態(tài)，需要進行中間體穩(wěn)定性考察。（如差異，會造成中間體的暫存狀態(tài)，需要進行中間體穩(wěn)定性考察。（如蛋白中間體檢測時間較長，所以需進行中間體穩(wěn)定性實驗）蛋白中間體檢測時間較長，所以需進行中間體穩(wěn)定性實驗） 生產(chǎn)生產(chǎn)3 3批中間體，

23、進行模擬包裝（和成品相同，特殊情況除外），進批中間體，進行模擬包裝（和成品相同，特殊情況除外），進行穩(wěn)定性考察，確定儲存時間或者復(fù)驗周期。行穩(wěn)定性考察，確定儲存時間或者復(fù)驗周期。溶媒回收和套用： 溶媒可以回收，進行套用；但是不能帶入超過標(biāo)準的雜質(zhì)，造成交叉溶媒可以回收，進行套用；但是不能帶入超過標(biāo)準的雜質(zhì)，造成交叉污染。污染。 套用的溶媒會進入不同的工藝階段，如果控制不當(dāng)，會造成嚴重后果套用的溶媒會進入不同的工藝階段，如果控制不當(dāng)，會造成嚴重后果 一般要求套用的溶媒質(zhì)量和新購進的質(zhì)量一致；而且不用于最后的精一般要求套用的溶媒質(zhì)量和新購進的質(zhì)量一致；而且不用于最后的精制階段。制階段。 隨著物料的多次套用，微量雜質(zhì)會積累，導(dǎo)致最后無法除掉；應(yīng)該進隨著物料的多次套用，微量雜質(zhì)會積累，導(dǎo)致最后無法除掉；應(yīng)該進行驗證，確定套用的次數(shù)。一般收集行驗證，確定套用的次數(shù)。一般收集1010批批3030批的數(shù)據(jù)來分析殘留溶批的數(shù)據(jù)來分析殘留溶媒的積累。媒的積累。謝謝您的聆聽