原料藥工藝驗(yàn)證

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1、原料藥工藝驗(yàn)證相關(guān)培訓(xùn) 目錄前提要素工藝驗(yàn)證方法學(xué)驗(yàn)證方案構(gòu)成要素驗(yàn)證報(bào)告構(gòu)成要素相關(guān)工藝的驗(yàn)證前提要素： 1. 1.研發(fā)報(bào)告的重要性研發(fā)報(bào)告的重要性: :研發(fā)報(bào)告或系列報(bào)告詳細(xì)地對研發(fā)報(bào)告或系列報(bào)告詳細(xì)地對APIAPI（藥物中的活（藥物中的活性成分）或中間體的歷史進(jìn)行描述，報(bào)告應(yīng)包括所有支持現(xiàn)行工藝的性成分）或中間體的歷史進(jìn)行描述，報(bào)告應(yīng)包括所有支持現(xiàn)行工藝的實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)的綜述。實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)的綜述。 研發(fā)報(bào)告為工藝驗(yàn)證提供技術(shù)參數(shù)來源。研發(fā)報(bào)告為工藝驗(yàn)證提供技術(shù)參數(shù)來源。前提要素： 2.2.關(guān)鍵參數(shù)關(guān)鍵參數(shù) 工藝參數(shù)，一旦控制不到位，將對下游工藝或產(chǎn)品質(zhì)量有重要影響。工藝參數(shù)，一旦控制不到位，將

2、對下游工藝或產(chǎn)品質(zhì)量有重要影響。 關(guān)鍵工藝參數(shù)舉例：配料比、料液濃度、反應(yīng)溫度、關(guān)鍵工藝參數(shù)舉例：配料比、料液濃度、反應(yīng)溫度、PHPH、壓力、攪拌、壓力、攪拌速速度、反應(yīng)時(shí)間等。（如普盧利沙星的關(guān)鍵參數(shù)包括溫度、反應(yīng)時(shí)間度、反應(yīng)時(shí)間等。（如普盧利沙星的關(guān)鍵參數(shù)包括溫度、反應(yīng)時(shí)間、真空度、含量等；而蛋白關(guān)鍵參數(shù)主要以、真空度、含量等；而蛋白關(guān)鍵參數(shù)主要以PHPH為主。）為主。） 關(guān)鍵參數(shù)的確定：關(guān)鍵參數(shù)的確定： a. a.質(zhì)量因素：當(dāng)生產(chǎn)操作超過此參數(shù)，可能會影響產(chǎn)品質(zhì)量；質(zhì)量因素：當(dāng)生產(chǎn)操作超過此參數(shù)，可能會影響產(chǎn)品質(zhì)量； b. b.安全因素：當(dāng)生產(chǎn)操作超過此參數(shù)，可能會增加安全方面的風(fēng)險(xiǎn)；安

3、全因素：當(dāng)生產(chǎn)操作超過此參數(shù)，可能會增加安全方面的風(fēng)險(xiǎn)； c. c.環(huán)保因素：當(dāng)生產(chǎn)操作超過此參數(shù)，可能會對環(huán)保產(chǎn)生負(fù)面影響；環(huán)保因素：當(dāng)生產(chǎn)操作超過此參數(shù)，可能會對環(huán)保產(chǎn)生負(fù)面影響； d. d.經(jīng)濟(jì)因素：當(dāng)生產(chǎn)操作超過此參數(shù)，可能會影響成本和收率等。經(jīng)濟(jì)因素：當(dāng)生產(chǎn)操作超過此參數(shù)，可能會影響成本和收率等。前提要素： 3.3.工藝驗(yàn)證的起點(diǎn)：工藝驗(yàn)證的起點(diǎn)： 原料藥驗(yàn)證的起點(diǎn)是辨明那些工序需要驗(yàn)證，通?？紤]：原料藥驗(yàn)證的起點(diǎn)是辨明那些工序需要驗(yàn)證，通?？紤]： a. a.申報(bào)工序申報(bào)工序 b. b.最終半成品工序最終半成品工序 c. c.藥物活性核心形成工序藥物活性核心形成工序 d. d.去除主

4、要雜質(zhì)工序去除主要雜質(zhì)工序前提要素： 4.4.驗(yàn)證范圍的界定驗(yàn)證范圍的界定 必須進(jìn)一步辨明那些單元操作會對產(chǎn)品質(zhì)量和工序的重現(xiàn)性有影響。必須進(jìn)一步辨明那些單元操作會對產(chǎn)品質(zhì)量和工序的重現(xiàn)性有影響。 關(guān)鍵工序包括：關(guān)鍵工序包括： a. a.相關(guān)變化發(fā)生的重要步驟相關(guān)變化發(fā)生的重要步驟( (溶解與結(jié)晶工藝溶解與結(jié)晶工藝) ) b. b.分離步驟分離步驟( (過濾或離心工藝過濾或離心工藝) ) c. c.可導(dǎo)致化學(xué)變化的工序可導(dǎo)致化學(xué)變化的工序 d. d.可導(dǎo)致溫度或可導(dǎo)致溫度或PHPH值波動的工序值波動的工序 e. e.提純工序提純工序 f. f.原料混合工序原料混合工序 g. g.可導(dǎo)致可導(dǎo)致A

5、PIAPI表面積，粒度，堆表面積，粒度，堆/ /松密度及均勻性變化的工序松密度及均勻性變化的工序前提要素： 5. 5.關(guān)鍵質(zhì)量特征：關(guān)鍵質(zhì)量特征： 原料藥工藝驗(yàn)證應(yīng)該考慮相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量特征，包括：原料藥工藝驗(yàn)證應(yīng)該考慮相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量特征，包括： a. a.化學(xué)純度化學(xué)純度 b. b.雜質(zhì)組成雜質(zhì)組成 c. c.物理特性物理特性 d. d.多晶性多晶性/ /異構(gòu)體異構(gòu)體 e. e.水分或溶媒組成水分或溶媒組成 f. f.均勻性均勻性 g. g.微生物微生物前提要素： 6. 6.設(shè)備確認(rèn)關(guān)鍵設(shè)備與輔助系統(tǒng)必須經(jīng)過恰當(dāng)?shù)拇_認(rèn)以展示其能設(shè)備確認(rèn)關(guān)鍵設(shè)備與輔助系統(tǒng)必須經(jīng)過恰當(dāng)?shù)拇_認(rèn)以展示其能 滿足工藝的

6、預(yù)期需求。滿足工藝的預(yù)期需求。 設(shè)備配置文件確證關(guān)鍵設(shè)備與輔助系統(tǒng)（如空調(diào)、水系統(tǒng)和工序設(shè)備配置文件確證關(guān)鍵設(shè)備與輔助系統(tǒng)（如空調(diào)、水系統(tǒng)和工序 控制系統(tǒng)連接的合理性）控制系統(tǒng)連接的合理性）前提要素： 7. 7.分析方法：分析方法： 除了藥典方法或其它被認(rèn)可的方法，所有的分析方法應(yīng)該經(jīng)過驗(yàn)證，除了藥典方法或其它被認(rèn)可的方法，所有的分析方法應(yīng)該經(jīng)過驗(yàn)證，以確證其在實(shí)際情況中的適用性。分析儀器的確認(rèn)應(yīng)該在分析方法的以確證其在實(shí)際情況中的適用性。分析儀器的確認(rèn)應(yīng)該在分析方法的確認(rèn)之前進(jìn)行。確認(rèn)之前進(jìn)行。工藝驗(yàn)證方法學(xué)： 1.1.為了展示工藝的可靠與持續(xù)穩(wěn)定最為了展示工藝的可靠與持續(xù)穩(wěn)定最少連續(xù)三批，

7、依據(jù)工藝的復(fù)雜程度可能需少連續(xù)三批，依據(jù)工藝的復(fù)雜程度可能需要更多的批次，此時(shí)可采用矩陣設(shè)計(jì)要更多的批次，此時(shí)可采用矩陣設(shè)計(jì)。 2. 2.必須對關(guān)鍵工序參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控，控制范圍可依據(jù)歷史數(shù)據(jù)、擴(kuò)批生產(chǎn)報(bào)告必須對關(guān)鍵工序參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控，控制范圍可依據(jù)歷史數(shù)據(jù)、擴(kuò)批生產(chǎn)報(bào)告和研發(fā)報(bào)告而定，控制措施必須在驗(yàn)證開始之前明確。和研發(fā)報(bào)告而定，控制措施必須在驗(yàn)證開始之前明確。 3. 3.接受標(biāo)準(zhǔn)必須事先明確，通常包括：接受標(biāo)準(zhǔn)必須事先明確，通常包括： a. a.每批的質(zhì)量關(guān)鍵參數(shù)每批的質(zhì)量關(guān)鍵參數(shù);b.;b.相對于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批化驗(yàn)結(jié)果接受相對于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批化驗(yàn)結(jié)果接受; ; c. c.批均勻性的顯示批均勻性的

8、顯示;d.;d.期望收率或者收率范圍期望收率或者收率范圍 4. 4.應(yīng)制定取樣計(jì)劃，取樣計(jì)劃包括：應(yīng)制定取樣計(jì)劃，取樣計(jì)劃包括： a. a.取樣點(diǎn)取樣點(diǎn);b.;b.取樣時(shí)機(jī)取樣時(shí)機(jī);c.;c.取樣量取樣量;d.;d.計(jì)劃檢測指標(biāo)計(jì)劃檢測指標(biāo);e.;e.所用檢測方法所用檢測方法;F.;F.取樣負(fù)取樣負(fù)責(zé)人。責(zé)人。 工藝驗(yàn)證方法學(xué)： 5. 5.失敗情況處理：失敗情況處理： a. a.與工藝不相關(guān)因素與工藝不相關(guān)因素: :剔除此批，補(bǔ)充一批即可。剔除此批，補(bǔ)充一批即可。 b. b.與工藝相關(guān)與工藝相關(guān): :調(diào)查原因，落實(shí)糾正措施，再重復(fù)三批才可。調(diào)查原因，落實(shí)糾正措施，再重復(fù)三批才可。 c. c.如

9、果由與工藝及設(shè)備能力不相關(guān)因素導(dǎo)致的偏差，且偏差不導(dǎo)致批如果由與工藝及設(shè)備能力不相關(guān)因素導(dǎo)致的偏差，且偏差不導(dǎo)致批不合格。經(jīng)過判斷可不增加驗(yàn)證批次。不合格。經(jīng)過判斷可不增加驗(yàn)證批次。 6. 6.偏差與調(diào)查偏差與調(diào)查 必須對偏差與失敗的原因進(jìn)行調(diào)查，如必要給出糾正措施，所有這一必須對偏差與失敗的原因進(jìn)行調(diào)查，如必要給出糾正措施，所有這一切作為驗(yàn)證原始記錄的一部分給予保存。切作為驗(yàn)證原始記錄的一部分給予保存。驗(yàn)證方案構(gòu)成要素： 1.1.驗(yàn)證范圍驗(yàn)證范圍 界定草案的適用范圍，主要介紹工藝驗(yàn)證涉及的具體工作內(nèi)容。界定草案的適用范圍，主要介紹工藝驗(yàn)證涉及的具體工作內(nèi)容。 2. 2.職責(zé)職責(zé) 分部門描述草

10、案執(zhí)行、試驗(yàn)、審核、批準(zhǔn)等的職責(zé)。技術(shù)部門與質(zhì)量分部門描述草案執(zhí)行、試驗(yàn)、審核、批準(zhǔn)等的職責(zé)。技術(shù)部門與質(zhì)量 部門應(yīng)給予最終批準(zhǔn)。部門應(yīng)給予最終批準(zhǔn)。 3. 3.工序描述工序描述 應(yīng)給出計(jì)劃驗(yàn)證工序的詳細(xì)工藝流程圖應(yīng)給出計(jì)劃驗(yàn)證工序的詳細(xì)工藝流程圖. .圖中顯示所有起始物料、試劑圖中顯示所有起始物料、試劑、溶媒、工序條件、轉(zhuǎn)移、副產(chǎn)品、廢料、提純等。工藝流程圖通常、溶媒、工序條件、轉(zhuǎn)移、副產(chǎn)品、廢料、提純等。工藝流程圖通常用于辨別關(guān)鍵工序。用于辨別關(guān)鍵工序。驗(yàn)證方案構(gòu)成要素： 4.物料物料 應(yīng)給出一份工序中所用物料應(yīng)給出一份工序中所用物料清單清單( (包括所用濾紙、助濾物包括所用濾紙、助濾物)

11、 )。清單。清單 上必需給出：物料名稱、編碼和批號、數(shù)量、相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、是否來上必需給出：物料名稱、編碼和批號、數(shù)量、相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、是否來自合格供應(yīng)商。這通常用于鑒別某一物料在工序中的那一步使用。自合格供應(yīng)商。這通常用于鑒別某一物料在工序中的那一步使用。 5. 5.設(shè)備設(shè)備 a. a.每一主要設(shè)備鑒別號、設(shè)備確認(rèn)方案及報(bào)告參考號每一主要設(shè)備鑒別號、設(shè)備確認(rèn)方案及報(bào)告參考號 b. b.相關(guān)操作相關(guān)操作SOPSOP名稱、參考號名稱、參考號 c. c.相關(guān)清潔相關(guān)清潔SOPSOP名稱、參考號、清潔驗(yàn)證檔案名稱、參考號、清潔驗(yàn)證檔案 d. d.設(shè)備需要的特殊運(yùn)行條件設(shè)備需要的特殊運(yùn)行條件, ,如致冷劑

12、、壓力等如致冷劑、壓力等驗(yàn)證方案構(gòu)成要素： 6.廠房廠房 a. a.列出工藝所要求的生產(chǎn)環(huán)境，如必要的話，應(yīng)給出驗(yàn)證時(shí)生產(chǎn)環(huán)境列出工藝所要求的生產(chǎn)環(huán)境，如必要的話，應(yīng)給出驗(yàn)證時(shí)生產(chǎn)環(huán)境 監(jiān)測記錄監(jiān)測記錄 b. b.如果使用自控系統(tǒng)給出自控系統(tǒng)的相關(guān)文件參考號如果使用自控系統(tǒng)給出自控系統(tǒng)的相關(guān)文件參考號 c. c.廠房驗(yàn)證的文件參考號廠房驗(yàn)證的文件參考號 7. 7.關(guān)鍵工序參數(shù)關(guān)鍵工序參數(shù) a. a.所有關(guān)鍵控制參數(shù)、控制范圍，它們的設(shè)定依據(jù)所有關(guān)鍵控制參數(shù)、控制范圍，它們的設(shè)定依據(jù) b. b.列出關(guān)鍵工序參數(shù)的控制系統(tǒng)列出關(guān)鍵工序參數(shù)的控制系統(tǒng)驗(yàn)證方案構(gòu)成要素： 8. 8.在線過程試驗(yàn)在線過程

13、試驗(yàn) 列出所有在線過程試驗(yàn)，應(yīng)包括：工序段、試驗(yàn)地點(diǎn)、使用方法。如列出所有在線過程試驗(yàn)，應(yīng)包括：工序段、試驗(yàn)地點(diǎn)、使用方法。如試驗(yàn)用于放行判斷，應(yīng)注明。試驗(yàn)用于放行判斷，應(yīng)注明。 9. 9.取樣計(jì)劃取樣計(jì)劃 a. a.應(yīng)制定一取樣計(jì)劃以描述工藝中取樣時(shí)機(jī)。應(yīng)制定一取樣計(jì)劃以描述工藝中取樣時(shí)機(jī)。 b. b.計(jì)劃中應(yīng)包括取樣地點(diǎn)、取樣量、取樣方式（或參考程序計(jì)劃中應(yīng)包括取樣地點(diǎn)、取樣量、取樣方式（或參考程序) )、標(biāo)識、標(biāo)識、怎樣送給化驗(yàn)室。、怎樣送給化驗(yàn)室。 10. 10.接受標(biāo)準(zhǔn)接受標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)列出所有接受標(biāo)準(zhǔn)，包括：所有在線工序試驗(yàn)、工序參數(shù)及最終應(yīng)列出所有接受標(biāo)準(zhǔn)，包括：所有在線工序試驗(yàn)、工序

14、參數(shù)及最終 結(jié)果結(jié)果驗(yàn)證方案構(gòu)成要素：11.11.工藝驗(yàn)證期間的環(huán)境檢測情況和工藝用水檢測情況工藝驗(yàn)證期間的環(huán)境檢測情況和工藝用水檢測情況應(yīng)列出所有測試日期、頻率、接受標(biāo)準(zhǔn)等。應(yīng)列出所有測試日期、頻率、接受標(biāo)準(zhǔn)等。1212。人員培訓(xùn)情況和體檢情況。人員培訓(xùn)情況和體檢情況應(yīng)列出所有參加工藝驗(yàn)證的人員的文件培訓(xùn)情況和體檢情況。應(yīng)列出所有參加工藝驗(yàn)證的人員的文件培訓(xùn)情況和體檢情況。13.13.偏差和調(diào)查偏差和調(diào)查這部分描述影響驗(yàn)證的偏差怎樣被調(diào)查、評估和記錄這部分描述影響驗(yàn)證的偏差怎樣被調(diào)查、評估和記錄驗(yàn)證報(bào)告構(gòu)成要素：1.1.驗(yàn)證介紹驗(yàn)證介紹對驗(yàn)證工作本身及相關(guān)的驗(yàn)證方案和背景信息進(jìn)行簡單的介紹對

15、驗(yàn)證工作本身及相關(guān)的驗(yàn)證方案和背景信息進(jìn)行簡單的介紹2.2.驗(yàn)證職責(zé)驗(yàn)證職責(zé)描述最終報(bào)告的準(zhǔn)備、審核和批準(zhǔn)的職責(zé)描述最終報(bào)告的準(zhǔn)備、審核和批準(zhǔn)的職責(zé)3.3.驗(yàn)證總結(jié)驗(yàn)證總結(jié)對驗(yàn)證工作進(jìn)行簡單的總結(jié)；要求匯總趨勢和結(jié)論。對驗(yàn)證工作進(jìn)行簡單的總結(jié)；要求匯總趨勢和結(jié)論。4.4.接受標(biāo)準(zhǔn)接受標(biāo)準(zhǔn)通過表格形式將所有驗(yàn)證結(jié)果通過表格形式將所有驗(yàn)證結(jié)果( (數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)) )與方案中的接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，對與方案中的接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，對每一接受標(biāo)準(zhǔn)給出通過或失敗的評估。每一接受標(biāo)準(zhǔn)給出通過或失敗的評估。驗(yàn)證報(bào)告構(gòu)成要素： 5. 5.偏差和調(diào)查偏差和調(diào)查 列出驗(yàn)證中所有的偏差并對每一偏差進(jìn)行簡單的描述，將每一偏差報(bào)

16、列出驗(yàn)證中所有的偏差并對每一偏差進(jìn)行簡單的描述，將每一偏差報(bào) 告附后。告附后。 6. 6.再驗(yàn)證再驗(yàn)證 寫出如工藝發(fā)生變化應(yīng)安排再驗(yàn)證寫出如工藝發(fā)生變化應(yīng)安排再驗(yàn)證 7. 7.最終結(jié)論最終結(jié)論 基于對驗(yàn)證接受標(biāo)準(zhǔn)的滿足程度、偏差的影響、及工藝表現(xiàn)一致性的基于對驗(yàn)證接受標(biāo)準(zhǔn)的滿足程度、偏差的影響、及工藝表現(xiàn)一致性的展示，對驗(yàn)證成功還是失敗下出最終結(jié)論。展示，對驗(yàn)證成功還是失敗下出最終結(jié)論。 8. 8.數(shù)據(jù)數(shù)據(jù) 所參考的原始數(shù)據(jù)出處。所有和工藝驗(yàn)證相關(guān)記錄表格附在后面。所參考的原始數(shù)據(jù)出處。所有和工藝驗(yàn)證相關(guān)記錄表格附在后面。結(jié)晶工藝的驗(yàn)證： 結(jié)晶工藝是原料藥形成關(guān)鍵步驟，也決定收率。結(jié)晶工藝是原

17、料藥形成關(guān)鍵步驟，也決定收率。 項(xiàng)目包括：晶種的添加數(shù)量和條件；結(jié)晶的溫度、項(xiàng)目包括：晶種的添加數(shù)量和條件；結(jié)晶的溫度、pHpH值、攪拌速度、值、攪拌速度、壓力等。壓力等。 很多公司在結(jié)晶崗位采取計(jì)算機(jī)系統(tǒng)控制，因此應(yīng)該聯(lián)合驗(yàn)證。很多公司在結(jié)晶崗位采取計(jì)算機(jī)系統(tǒng)控制，因此應(yīng)該聯(lián)合驗(yàn)證。 對于無菌原料藥，加入晶種的無菌質(zhì)量和操作過程，都是很關(guān)鍵的。對于無菌原料藥，加入晶種的無菌質(zhì)量和操作過程，都是很關(guān)鍵的。 此外，環(huán)境檢測和工藝用水系統(tǒng)應(yīng)該保持檢測記錄。此外，環(huán)境檢測和工藝用水系統(tǒng)應(yīng)該保持檢測記錄。離心工藝的驗(yàn)證： 離心工藝的驗(yàn)證是用于驗(yàn)證離心、洗滌的效能。離心工藝的驗(yàn)證是用于驗(yàn)證離心、洗滌的效

18、能。 通過取樣，監(jiān)測每臺離心機(jī)的工藝參數(shù)，包括離心洗滌所用溶劑的濃通過取樣，監(jiān)測每臺離心機(jī)的工藝參數(shù)，包括離心洗滌所用溶劑的濃度及用量，洗滌的順序，離心、洗滌、甩干的時(shí)間。度及用量，洗滌的順序，離心、洗滌、甩干的時(shí)間。 一般離心后每批濕料至少取一個(gè)樣品，測定色譜純度（一般離心后每批濕料至少取一個(gè)樣品，測定色譜純度（HPLC/GCHPLC/GC）、）、PHPH值、干燥失重等項(xiàng)目，以證明每機(jī)離心濾餅中殘留溶劑、有機(jī)雜值、干燥失重等項(xiàng)目，以證明每機(jī)離心濾餅中殘留溶劑、有機(jī)雜 質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)等達(dá)到要求。質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)等達(dá)到要求。干燥工藝的驗(yàn)證： 通過相同位置的多次取樣，測定干燥失重，用干燥失重?cái)?shù)據(jù)來確定最

19、通過相同位置的多次取樣，測定干燥失重，用干燥失重?cái)?shù)據(jù)來確定最佳干燥時(shí)間范圍。佳干燥時(shí)間范圍。 通過不同位置的多次取樣，測定干燥失重，用干燥失重?cái)?shù)據(jù)的通過不同位置的多次取樣，測定干燥失重，用干燥失重?cái)?shù)據(jù)的RSDRSD來來確定干燥器的性能。確定干燥器的性能?；旌瞎に嚨尿?yàn)證： 混合機(jī)的投料量可以是混合機(jī)實(shí)際容積的混合機(jī)的投料量可以是混合機(jī)實(shí)際容積的60%-75%60%-75%考慮，要考察含量考慮，要考察含量、堆積密度等問題。、堆積密度等問題。 通過不同時(shí)間間隔的多次取樣，用過篩法測定粒度分布，應(yīng)符合正態(tài)通過不同時(shí)間間隔的多次取樣，用過篩法測定粒度分布，應(yīng)符合正態(tài)分布；分布； 不同時(shí)間不同取樣點(diǎn)含量分

20、布。不同時(shí)間不同取樣點(diǎn)含量分布。包裝工藝的驗(yàn)證： 因?yàn)樵纤幰话憧刂脐P(guān)鍵工藝和工序中，外包裝一般不屬于工藝驗(yàn)證因?yàn)樵纤幰话憧刂脐P(guān)鍵工藝和工序中，外包裝一般不屬于工藝驗(yàn)證范圍；對于制劑產(chǎn)品，所有的操作都屬于工藝驗(yàn)證范圍。范圍；對于制劑產(chǎn)品，所有的操作都屬于工藝驗(yàn)證范圍。 如果外包裝中有自動化系統(tǒng)參與包裝，應(yīng)該納入工藝驗(yàn)證范圍。如果外包裝中有自動化系統(tǒng)參與包裝，應(yīng)該納入工藝驗(yàn)證范圍。 為了保證工藝驗(yàn)證的完整性，建議原料藥的外包裝操作也納入工藝驗(yàn)為了保證工藝驗(yàn)證的完整性，建議原料藥的外包裝操作也納入工藝驗(yàn)證范圍。證范圍。雜質(zhì)的研究： 對于新的生產(chǎn)工藝，應(yīng)該對雜質(zhì)的分布情況（定性、定量）進(jìn)行研究對于

21、新的生產(chǎn)工藝，應(yīng)該對雜質(zhì)的分布情況（定性、定量）進(jìn)行研究，進(jìn)行不同批次之間的比較，雜質(zhì)含量應(yīng)該一致并且符合標(biāo)準(zhǔn)。，進(jìn)行不同批次之間的比較，雜質(zhì)含量應(yīng)該一致并且符合標(biāo)準(zhǔn)。 如果某批產(chǎn)品雜質(zhì)有劇烈波動，必須調(diào)查。如果某批產(chǎn)品雜質(zhì)有劇烈波動，必須調(diào)查。 如果進(jìn)行工藝革新和生產(chǎn)地址的變化，應(yīng)該進(jìn)行工藝再驗(yàn)證；除驗(yàn)證如果進(jìn)行工藝革新和生產(chǎn)地址的變化，應(yīng)該進(jìn)行工藝再驗(yàn)證；除驗(yàn)證批次以外，還要和以前的工藝驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行比較，質(zhì)量應(yīng)該相當(dāng)或者批次以外，還要和以前的工藝驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行比較，質(zhì)量應(yīng)該相當(dāng)或者 更好。更好。穩(wěn)定性研究： 無論是新的生產(chǎn)工藝，還是工藝變更，工藝驗(yàn)證的產(chǎn)品一律進(jìn)行加速無論是新的生產(chǎn)工藝，還是

22、工藝變更，工藝驗(yàn)證的產(chǎn)品一律進(jìn)行加速試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)。試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)。 正常工藝沒有變化，每年至少正常工藝沒有變化，每年至少1 1批追加進(jìn)入長期穩(wěn)定性試驗(yàn)；除非當(dāng)批追加進(jìn)入長期穩(wěn)定性試驗(yàn)；除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。年沒有生產(chǎn)。 由于原料藥的生產(chǎn)具體特殊性，一般要生產(chǎn)幾個(gè)中間體，如果時(shí)間有由于原料藥的生產(chǎn)具體特殊性，一般要生產(chǎn)幾個(gè)中間體，如果時(shí)間有差異，會造成中間體的暫存狀態(tài)，需要進(jìn)行中間體穩(wěn)定性考察。（如差異，會造成中間體的暫存狀態(tài)，需要進(jìn)行中間體穩(wěn)定性考察。（如蛋白中間體檢測時(shí)間較長，所以需進(jìn)行中間體穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)）蛋白中間體檢測時(shí)間較長，所以需進(jìn)行中間體穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)） 生產(chǎn)生產(chǎn)3 3批中間體，

23、進(jìn)行模擬包裝（和成品相同，特殊情況除外），進(jìn)批中間體，進(jìn)行模擬包裝（和成品相同，特殊情況除外），進(jìn)行穩(wěn)定性考察，確定儲存時(shí)間或者復(fù)驗(yàn)周期。行穩(wěn)定性考察，確定儲存時(shí)間或者復(fù)驗(yàn)周期。溶媒回收和套用： 溶媒可以回收，進(jìn)行套用；但是不能帶入超過標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)，造成交叉溶媒可以回收，進(jìn)行套用；但是不能帶入超過標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)，造成交叉污染。污染。 套用的溶媒會進(jìn)入不同的工藝階段，如果控制不當(dāng)，會造成嚴(yán)重后果套用的溶媒會進(jìn)入不同的工藝階段，如果控制不當(dāng)，會造成嚴(yán)重后果 一般要求套用的溶媒質(zhì)量和新購進(jìn)的質(zhì)量一致；而且不用于最后的精一般要求套用的溶媒質(zhì)量和新購進(jìn)的質(zhì)量一致；而且不用于最后的精制階段。制階段。 隨著物料的多次套用，微量雜質(zhì)會積累，導(dǎo)致最后無法除掉；應(yīng)該進(jìn)隨著物料的多次套用，微量雜質(zhì)會積累，導(dǎo)致最后無法除掉；應(yīng)該進(jìn)行驗(yàn)證，確定套用的次數(shù)。一般收集行驗(yàn)證，確定套用的次數(shù)。一般收集1010批批3030批的數(shù)據(jù)來分析殘留溶批的數(shù)據(jù)來分析殘留溶媒的積累。媒的積累。謝謝您的聆聽