從實驗室到臨床困難重重 干細胞治療現(xiàn)狀喜憂參半

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1、從實驗室到臨床困難重重 干細胞治療現(xiàn)狀 喜憂參半 “干細胞能治白血病”“干細胞能治糖尿病”……近年來， 隨著干細胞技術(shù)的飛速發(fā)展，干細胞似乎被套上了“包治百 病”的光環(huán)。近日，在中國科學報社舉辦的首期干細胞媒體沙 龍上，國內(nèi)干細胞研究與臨床專家強調(diào)，干細胞的應用代表 著未來醫(yī)學發(fā)展的一個方向，蘊含著治療多種疑難雜癥的希 望，然而干細胞從實驗室到臨床并非一路順暢，而是面臨各 種困局，其中既有公眾對于干細胞認識的匱乏，也有干細胞 非法治療亂象的不絕；既有干細胞技術(shù)發(fā)展本身的未解難 題，也有國家立法規(guī)范上的模糊不明。 臍帶血干細胞：并非萬能 中國醫(yī)學科學院血液學研究所、國家干細胞工程技術(shù)研究中

2、心主任韓忠朝教授介紹，干細胞是一類保持未分化狀態(tài)、具 有高度自我更新和多項分化潛能的細胞，是機體所有功能細 胞的“祖宗細胞”，在人體的發(fā)育及發(fā)育成熟后組織器官的維 護中作用重大。 造血干細胞是發(fā)現(xiàn)最早且使用歷史最長的干細胞，其來源廣 泛，包括骨髓、外周血、臍帶血等。其中，臍帶血是胎兒娩 出、臍帶結(jié)扎并離斷后殘留在臍帶中的血液，過去曾被人類 當作醫(yī)療垃圾丟棄，如今則被證實含有豐富的造血干細胞， 其比例遠遠高于成人骨髓及外周血，可以替代骨髓進行造血 干細胞移植，用來治療白血病等多種疾病。于是，保存臍帶 血被認為是上天給予的“厚禮”，成了許多孩子父母為日后“以 防萬一”的選擇。 然而，臍帶血并非

3、萬能，“存了臍帶血可救一家?guī)状恕敝皇?美好的童話。今年 4 月份《上海商報》報道，一位上海臍血 庫儲戶的寶寶 8 個月時診斷為白血病，家長希望用當時儲存 的臍帶血治療時，卻被醫(yī)生告知不能使用自體臍帶血，只能 進行異體移植。據(jù)專家解釋，1 歲以內(nèi)幼兒患白血病，一般 會推測是先天性的，在這種情況下，一般不主張使用自體臍 帶血干細胞。 對此，中國醫(yī)學科學院血液學研究所兒童血液病診療中心主 任竺曉凡教授指出，如果患兒所患的疾病是先天性的，其臍 帶血本身就存在問題，將無法使用；如果是后天所患疾病， 自體臍帶血造血干細胞移植可為治療提供選擇。任何治療手 段都有一定的局限性，并非百分之百的有效，都具有一

4、定的 適應證，“包治百病哪個也不治”。韓忠朝也表示，一般這時 醫(yī)生不會以自存臍帶血作為治療首選，而是采用外周血、父 母骨髓來源的干細胞進行移植治療。 除了先天性遺傳原因外，韓忠朝強調(diào)，臍帶血不能廣泛使用 更為重要的原因在于，臍帶血中造血干細胞的數(shù)量太少，僅 能滿足體重在 30 千克以下的孩子使用，超過30 千克的治療 效果較差。韓忠朝解釋說，一個小孩出生時只有 80~100 毫 升的臍帶血，其中的造血干細胞的數(shù)量級也就 106，這一數(shù) 量限制了它的應用，對于成人而言這是遠遠不夠的。因此目 前只適用于孩子和一些特定疾病，如白血病、再障以及免疫 缺陷疾病的治療。“儲存臍帶血干細胞最終為己所用的很

5、少， 更多的是使用公共庫中的造血干細胞。”韓忠朝說。 那么，現(xiàn)有的干細胞技術(shù)能否擴增臍帶血干細胞，解決用量 的不足呢？韓忠朝和竺曉凡表示，在理論上，臍帶血造血干 細胞的數(shù)量能夠通過人工技術(shù)實現(xiàn)擴增，但既要保證干細胞 數(shù)量增加又不分化成功能細胞的難度較大，因此，目前尚未 見報道有成功、穩(wěn)定的干細胞擴增技術(shù)。 間充質(zhì)干細胞：相對成熟 “間充質(zhì)干細胞是繼造血干細胞之后又一類在世界范圍內(nèi)廣 泛臨床試驗的干細胞?！表n忠朝介紹，間充質(zhì)干細胞系一類多 能干細胞，早期主要是從骨髓中得到，因此叫骨髓間充質(zhì)干 細胞；后來發(fā)現(xiàn)，幾乎在所有的組織都可以獲得間充質(zhì)干細 胞。 談及間充質(zhì)干細胞的功能，韓忠朝介紹：一是組織

6、分化，可 用于創(chuàng)作修復、發(fā)育不全癥、組織退行性疾病和抗衰老等； 二是造血支持，可用于血液?。ㄔ僬?、白血病、血小板減少 癥）；三是免疫調(diào)控，可用于移植物抗宿主病（GVHD）、自 身免疫性疾病、重度炎癥、糖尿病等；四是促血管新生，可 用于心、腦及下肢血管性疾病和糖尿病并發(fā)癥等。 解放軍 307 醫(yī)院全軍造血干細胞移植中心主任陳虎教授也告 訴記者，間充質(zhì)干細胞的主要功能之一就是具有多向分化的 能力，在體外可以誘導成脂肪細胞、骨細胞、軟骨細胞、心 肌細胞、神經(jīng)細胞等。如果身體有創(chuàng)傷，即可使用間充質(zhì)干 細胞分化的細胞來修復組織器官。這種組織修復的作用主要 體現(xiàn)在三個方面：一是細胞替代作用，間充質(zhì)干細胞

7、可以誘 導成很多組織細胞來實現(xiàn)修復替代；二是旁分泌作用，間充 質(zhì)干細胞可以分泌很多的細胞因子來參與修復；三是免疫調(diào) 節(jié)作用，間充質(zhì)干細胞可以抑制排斥反應。 目前，我國在間充質(zhì)干細胞領(lǐng)域的整體研究水平緊隨美國之 后。韓忠朝介紹，截至今年 9 月 18 日，據(jù)美國國家圖書館 和美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的臨床試驗網(wǎng)站數(shù)據(jù)顯示， 全球間充質(zhì)干細胞論文總數(shù)為 30965 篇，美國和我國分別占 6709 篇和 5489 篇。其中，脂肪間充質(zhì)干細胞論文總數(shù)為 2894 篇，美國和我國分別占 524 篇和 308 篇；骨髓間充質(zhì)干細胞 論文總數(shù)為 12108 篇，美國和我國分別占 2275 篇和 286

8、8 篇； 注冊登記的間充質(zhì)干細胞臨床試驗項目總數(shù)為 423 項，美國 83 項，我國 84 項。 GVHD 是在異體移植過程中出現(xiàn)的排斥反應，如果屬重度反 應，患者會在 30 天內(nèi)死亡?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞能夠誘 導免疫耐受，即可以減輕排斥反應?！标惢⒄f。隨后他又談到， 我們在全世界范圍內(nèi)首個用供者的臍帶間充質(zhì)干細胞和造 血干細胞聯(lián)合移植，結(jié)果使急性 GVHD 從53.3%降到 11.1%， 慢性GVHD從28.6%降到14.3%。該論文也獲得了中國百篇 最具國際影響的學術(shù)論文。 陳虎表示，目前間充質(zhì)干細胞的適應證已經(jīng)達到 130 種，也 就是說，130 種既往藥物治療無效或者效果很小的

9、疾病，有 望通過間充質(zhì)干細胞來進行治療。竺曉凡也補充，在兒科多 種疾病，包括炎癥、腫瘤、自身免疫性疾病中，間充質(zhì)干細 胞都發(fā)揮著重要作用。加拿大已經(jīng)批準使用間充質(zhì)干細胞作 為抗GVHD新藥的研發(fā)，臨床試驗也顯示出非常有希望的結(jié) 果。但是竺曉凡提醒，作為疾病的常規(guī)治療，還需要規(guī)范化、 大樣本的臨床試驗來支持間充質(zhì)干細胞能使患者獲益的結(jié) 論。 圍產(chǎn)期干細胞：期盼產(chǎn)品 人和動物懷孕后伴隨胎兒發(fā)育產(chǎn)生的胎盤、臍帶、臍血等圍 產(chǎn)期組織中的干細胞，統(tǒng)稱為圍產(chǎn)期干細胞，包括胚胎干細 胞樣的亞全能干細胞、間充質(zhì)干細胞、造血干細胞、神經(jīng)干 細胞、上皮干細胞、血管干細胞等，堪稱干細胞的天然寶庫。 韓忠朝列數(shù)其優(yōu)

10、點：采集方便，無倫理學問題；數(shù)量豐富， 可在體外大量擴增；免疫原性低，具有免疫調(diào)節(jié)作用，可應 用于異體移植。圍產(chǎn)期干細胞能“變廢為寶”，既安全又實用。 圍產(chǎn)期干細胞的臨床應用始于1988年，韓忠朝認為，胎盤、 臍帶等圍產(chǎn)期組織是再生醫(yī)學的新希望。它可單獨使用也可 以共用，可以促進造血干細胞的植活并減少 GVHD 的發(fā)生。 此外，它既可以提供給別人進行異基因干細胞移植，也可以 在出生時分離保存起來，在供者今后患病需要時使用。韓忠 朝介紹，特別是胎盤組織來源的造血干細胞，其生物學特性 與臍血來源的造血干細胞無明顯差別，但數(shù)量約是后者的 10 倍，可以克服臍帶造血干細胞數(shù)量少的缺點。韓忠朝建議， 由

11、于臍帶造血干細胞的數(shù)量短缺和其本身在治療疾病方面 的局限性，若儲存干細胞最好胎盤、臍帶、臍帶血一起儲存。 截至今年 9 月，在 NIH 正式登記注冊的圍產(chǎn)期干細胞臨床試 驗已達到735項，其中造血干細胞 602項，間充質(zhì)干細胞133 項，涉及幾十種疾病。韓忠朝表示：“圍產(chǎn)期干細胞研究已成 為干細胞領(lǐng)域的熱點，我國在這方面占據(jù)領(lǐng)先優(yōu)勢?！苯刂两?年 9 月 18 日，美國國家圖書館網(wǎng)站顯示，臍帶間充質(zhì)干細 胞的論文總數(shù)為 1608篇，我國和美國分別占 511篇和187 篇；胎盤間充質(zhì)干細胞的論文總數(shù)為526 篇，我國和美國分 別占79篇和71 篇。 陳虎也表示，雖然美國在骨髓間充質(zhì)干細胞領(lǐng)域走在

12、世界前 列，但我國在圍產(chǎn)期干細胞領(lǐng)域的研究世界第一，所有專利 基本都是中國人的。而且，科學研究也逐漸證明，圍產(chǎn)期干 細胞在很多方面優(yōu)于骨髓間充質(zhì)干細胞。他相信最終能用于 臨床作為藥物的，肯定是臍帶干細胞或胎盤干細胞。 “但目前，我國還沒有一個干細胞藥物獲批上市?！表n忠朝和 陳虎表示，全球已經(jīng)批準上市了 8 個干細胞藥物，美國 3 個， 韓國 3 個，加拿大和澳大利亞各 1 個。雖然我國的臍帶干細 胞和胎盤干細胞研究水平在全球領(lǐng)先，卻沒有轉(zhuǎn)化為臨床可 用的產(chǎn)品?！坝捎诟杉毎破返奶厥庑裕ㄈ朔N問題），外國的 產(chǎn)品暫時還進不來，我們需要自己研發(fā)產(chǎn)品，這給我們創(chuàng)造 了機會，但現(xiàn)在我國缺乏的就是政策引導?！标惢鷳n地說。 “綜合實力不如我們的韓國，得益于其立法和規(guī)章的推動，已 有 3 個干細胞新藥上市?！?韓忠朝迫切呼吁，我國有關(guān)部門應 盡快在干細胞治療領(lǐng)域明確管理職責，出臺相關(guān)法規(guī)，以促 進干細胞藥物早日用于臨床。