原料藥質(zhì)量.ppt

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1、 | Sl ide 1 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 原料藥質(zhì)量WHO 資格預(yù)審項(xiàng)目: 首要基本藥物WHO GMP 和 API 檢查主講Lan R ThrussellMedicines and Healthcare productsRegulatory Agency | Sl ide 2 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 該呈述介紹了:l WHO-PQ: 檢查活動l WHO-PQ: 規(guī)范和

2、標(biāo)準(zhǔn)l WHO-GMP 中的APIs 對比 ICH Q7Al ICH Q7A的主要要點(diǎn)l WHO-PQ API 檢查: 觀察到的趨勢和缺陷l結(jié)論 | Sl ide 3 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections WHO 資格預(yù)審: 檢查活動資格預(yù)審WHO 路徑SRA* 路徑材料 Q/E GMP/GCP創(chuàng)新藥仿制藥簡化程序PQ PQ*嚴(yán)厲的管理當(dāng)局 APIs,FPPsBE/CROs | Sl ide 4 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and

3、 API Inspections 資格預(yù)審: 檢查過程q通過一組合格和具有經(jīng)驗(yàn)的檢查者WHO 代表 (合格的檢查者)來自于建設(shè)良好的觀察員當(dāng)中的檢查者 (藥物觀察合作方案國家 PIC/S)邀請國家檢查員參與和觀察檢查過程接收/發(fā)展中國家的檢查員 (由國家DRA制定)q范圍:q依從以下指南: GMP (ICHQ7), GCP, GLP數(shù)據(jù)驗(yàn)證 數(shù)據(jù)處理, 造假, (驗(yàn)證, 穩(wěn)定性, 臨床, 生物分析)q質(zhì)量控制 (QC, BAL, NQCL, IQCL) | Sl ide 5 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Insp

4、ections 生產(chǎn)商風(fēng)險(xiǎn)分級指南Ref: SOP 401.1: 檢查頻率和安排產(chǎn)品類型 / 活性相對風(fēng)險(xiǎn)等級臨界高中低成品:無菌成品非無菌成品APIs:無菌 APIs 具有特殊風(fēng)險(xiǎn)的非無菌原料藥(如， 同分異構(gòu), 多態(tài)性, 有害雜質(zhì)的特殊風(fēng)險(xiǎn), 等) 其它非無菌 APIs 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室合同研究組織 | Sl ide 6 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections WHO 資格預(yù)審計(jì)劃中的原料藥風(fēng)險(xiǎn)評估表格(1 of 2)API生產(chǎn)商出現(xiàn)在產(chǎn)品中(Ref. Nos.)產(chǎn)品數(shù)目參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)= 2風(fēng)險(xiǎn) = 1

5、風(fēng)險(xiǎn)評分 1多態(tài)性Y N2在水中的溶解度低高3合成復(fù)雜不復(fù)雜4溶劑高風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)5雜質(zhì)高風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)6無菌Y N7發(fā)酵Y N | Sl ide 7 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections WHO 資格預(yù)審計(jì)劃中的原料藥風(fēng)險(xiǎn)評估表格(2 of 2)參數(shù)風(fēng)險(xiǎn) = 2風(fēng)險(xiǎn)= 1風(fēng)險(xiǎn)評分8毒性高低9活性/能力高風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)10粒子大小高風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)11其它特性考慮12場地依從信息 (WH O/EDQM/USFDA/其它)陰性陽性 總風(fēng)險(xiǎn)評分一般性評論:上次檢查日期結(jié)果依從不依從檢查優(yōu)先順序高中低 | Sl ide

6、8 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 檢查頻率指南 (以月份計(jì))Ref: SOP 401.1: 檢查頻率和計(jì)劃安排風(fēng)險(xiǎn)等級: G MP 依從率:合格:不合格優(yōu)秀滿意基礎(chǔ)臨界 (C) 24 18 12決定是建立一個(gè)一個(gè)案例的情況下高(H ) 30 20 15決定是建立一個(gè)一個(gè)案例的情況下中 (M) 36 24 18決定是建立一個(gè)一個(gè)案例的情況下 低(L) 48 36 24決定是建立一個(gè)一個(gè)案例的情況下 | Sl ide 9 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, C

7、hinaWHO GMP and API Inspections 檢查時(shí)間指導(dǎo) (場地天數(shù))Ref: SOP 401.1: 檢查頻率和計(jì)劃安排生產(chǎn)商大小風(fēng)險(xiǎn)C H M L C H M L最初檢查重新檢查大5 4 3 3 4 3 3 2主要4 4 3 3 3 3 2 2標(biāo)準(zhǔn)4 3 3 2 3 2 2 2 | Sl ide 10 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 對缺陷定義和分類的基于風(fēng)險(xiǎn)的方式l缺陷就是對于不依從GMP要求的描述l缺陷之間在以下情況下出現(xiàn)差別: -一個(gè)不健全的體系或,不能遵守體系.

8、l缺陷可分為:關(guān)鍵觀察 對使用者潛在的傷害風(fēng)險(xiǎn)主要觀察 與 GMP的較大偏差次要或其它觀察 偏離標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范 | Sl ide 11 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 分類的進(jìn)一步考慮1.對觀察的分類是基于評估的風(fēng)險(xiǎn)水平并根據(jù)所生產(chǎn)API的性質(zhì)而變化，如：在某些情況下一例“其它”缺陷可能被歸于“主要”缺陷。2.在以前的檢查中所報(bào)道的缺陷且沒有經(jīng)過校正可能以更高等級的分類報(bào)道。3.一次性的小差錯或非顯著性事件通常不做正式報(bào)告，但在檢查過程中需提醒生產(chǎn)者注意。 | Sl ide 12 of 43

9、29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 基于風(fēng)險(xiǎn)的方式:檢查之后的總結(jié)l當(dāng)僅有“其它”觀察時(shí):認(rèn)為是在WHO GMP/ICHQ7可接受的順應(yīng)性水平上進(jìn)行生產(chǎn)商預(yù)期提供 CAPAs.在下一常規(guī)檢查中將評估和隨訪CAPAs 當(dāng)存在“其它”和少數(shù)“主要”檢查時(shí):評估CAPAs 之后進(jìn)行WHO GMP/ICHQ7 的順應(yīng)性調(diào)查主體的CAPAs包含了完全性的文獻(xiàn)證據(jù)評估的CAPAs文件 一個(gè)現(xiàn)場隨訪檢查. l當(dāng)存在“關(guān)鍵”或一些“主要”觀察時(shí):認(rèn)為是在WHO GMP/ICHQ7指南不可接收的順應(yīng)性水平上進(jìn)行 將需要另一檢

10、查過程 | Sl ide 13 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 透明度: 置于公共領(lǐng)域的信息 - WHOPIRs 和NOCsl這些是為響應(yīng)了WHA 決議 WHA57.14 （2004年5月22日）而出版的, 在其它活動中需要WHO: “3. (4) 確保了除外專利藥品和機(jī)密信息，所列產(chǎn)品的資格預(yù)審調(diào)查過程和檢查以及評估報(bào)告的結(jié)果都做了明確的公示。l WHO 公共觀察報(bào)告 (WHOPIR) 反映了檢查之后的陽性結(jié)果l重要公告 (NOC) 是一封反映了重要領(lǐng)域的信件，其中的非順應(yīng)性需要引起研究組

11、織的生產(chǎn)商的立即重視和校正 | Sl ide 14 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 資格預(yù)審項(xiàng)目: 運(yùn)用來源于其它 NMRAs的檢查報(bào)告l FPP 或API 生產(chǎn)商提供了GMP順應(yīng)性(Report + CAPAs)的其它可接受信息之后，PQP的檢查可以省略.l其它合格的組織的檢查, 比如 PIC/S 成員國, 或 US FDA 或 EU, 在以下情況下可以考慮取代PQP檢查:檢查在最近的2年進(jìn)行 以及檢查的規(guī)模覆蓋了所考察的特異性API，以及 FPP 或API 生產(chǎn)商呈遞了一份PQP最近檢查

12、報(bào)告. (在該評審中, 檢查員將決定該檢查是否全面，是否涵蓋了申請產(chǎn)品的相關(guān)領(lǐng)域，以及檢查報(bào)告是否支持符合WHO GMP的最終結(jié)果).不管上述如何, PQP保留權(quán)利以在必要時(shí)檢查任何API生產(chǎn)商（特異性產(chǎn)品范疇）.l不管是否通過 PQP 或GMP檢查，順應(yīng)性是基于其它合格組織的檢查， 長期 GMP 順應(yīng)性將通過WHO確認(rèn)（同時(shí)使用來自其它NMRAs的最新信息）。 | Sl ide 15 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 資格預(yù)審計(jì)劃: 為確保廣泛適用性在檢查活動中所使用的國際規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)和指南l

13、藥物的質(zhì)量保證。指南和相關(guān)材料概要。Vol.2, GMP 和檢查。 WHO, Geneva, 2007.http:/www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/production/en/index.htmll ICH Q7: GMP 原料藥指南, 國際協(xié)調(diào)會議.http:/www.ich.org/cache/compo/276-254-1.htmll WHO GMP: 藥物用水. 39 th 報(bào)告. Geneva, WHO, 2005 (WHO TRS, No. 929), Annex 3. http:/whqli

14、bdoc.who.int/trs/WHO_TRS_929_eng.pdf | Sl ide 16 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 資格預(yù)審計(jì)劃: 所使用的規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)以及指南l原料藥和相關(guān)材料取樣的WHO 指南. 39th 報(bào)告. Geneva, WHO, 2005 (WHO TRS, No. 929), 附件 4.http:/whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_929_eng.pdfl HVAC系統(tǒng)的補(bǔ)充GMP指南. 40th 報(bào)告. Geneva, WHO, 200

15、6 (WHO TRS, No. 937), 附件 2.http:/whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_937_eng.pdfl補(bǔ)充 GMP 指南: 驗(yàn)證. 40th報(bào)告. Geneva, WHO, 2006 (WHO TRS, No. 937), 附件 4.http:/whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_937_eng.pdfl國家藥品控制實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量生產(chǎn)規(guī)范. 36 th 報(bào)告. Geneva, WHO, 2002 (WHO TRS, No. 902), 附件 3.http:/whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_902.

16、pdf#page=37 USPBPPh. Eur.Ph. Int.其它指南，如 ICH, ISO | Sl ide 17 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 資格預(yù)審項(xiàng)目: 使用的規(guī)范，標(biāo)準(zhǔn)和指南l WHO專家會議已經(jīng)在 2009年10月的會議上修訂了原料藥的WHO GMP采用了ICH Q7 標(biāo)準(zhǔn)。l最終的編輯正在進(jìn)行但是各部分的編號基本相似于ICH Q7: ICH Q7 用于之后章節(jié)的討論. | Sl ide 18 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, Chin

17、aWHO GMP and API Inspections WHO GMP 和 ICH Q7l II. 質(zhì)量管理 l III. 人員l IV. 廠房和設(shè)備l V. 過程設(shè)備 l VI. 文檔和記錄 l VII. 材料管理 l VIII. 生產(chǎn)和長期控制 l IX. 原料藥的中間產(chǎn)物的包裝和鑒定商標(biāo)l X. 儲存和分布 l XI. 實(shí)驗(yàn)室對照l XII. 驗(yàn)證l XIII. 變化控制 l XIV. 材料的廢棄和重新利用 l XV. 投訴和召回l XVI. 合同生產(chǎn)商 (包括實(shí)驗(yàn)室) l XVII. 制劑, 代理人, 招商, 配售者, 重包裝和重新更換商標(biāo) | Sl ide 19 of 43 29

18、- 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections WHO GMP for APIs / ICH Q7關(guān)鍵定義:lICH Q7A API 起始材料 (API SM): 在原料藥生產(chǎn)過程中的原始材料，中間產(chǎn)物或原料藥并整合為原料藥結(jié)構(gòu)的一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)元素。 API SM 可以是商業(yè)物品，在商業(yè)協(xié)議合同下從一個(gè)或多個(gè)供應(yīng)者所購得的 材料，或室內(nèi)生產(chǎn)制造。API SM一般擁有確定的化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)。中間產(chǎn)物: 在原料藥加工步驟中所產(chǎn)生的材料，并在生成原料藥之前經(jīng)過進(jìn)一步的分子變化或純化。 | Sl ide 20 of 43 29 - 3

19、0 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections l在哪個(gè)點(diǎn)上可以開始應(yīng)用ICHQ7A? “ICH Q7A 應(yīng)用于原料藥開始生產(chǎn)的點(diǎn)?！?一些指征在ICH Q7A 的表1中提供.對于合成過程, 這相當(dāng)于把API起始反應(yīng)物引入到過程;對于其它過程, 是建立在每個(gè)個(gè)案上的ICH Q7A : 概述 | Sl ide 21 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections WHO GMP and Inspection of API manufacturer

20、sIncreasing GMP requirements | Sl ide 22 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 主要議題 : 如何定義 API SM ?只有流程圖GMPs 不應(yīng)用 詳細(xì)描述GMPs 應(yīng)用主管當(dāng)局工業(yè)API SM Photo : Internet RM (溶劑, 催化劑, 試劑, 助濾劑, 脫色劑, 色譜相等, )C, H, O, N SM (中間產(chǎn)物)n原料藥活性物質(zhì) (純) | Sl ide 23 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, Ch

21、inaWHO GMP and API Inspections ICHQ7 應(yīng)用l公司必須決定ICH Q7A適用于它們過程的哪個(gè)點(diǎn)，并需要文獻(xiàn)來支持它。GMP運(yùn)用于注冊文檔的公開和獲批準(zhǔn)的(API) SM.l原料藥生產(chǎn)過程中GMP的嚴(yán)格性從開始階段至最終階段逐步增加。l高級中間產(chǎn)物和原料藥合同外包必須符合GMP生產(chǎn)。這意味著這些“晚期中間產(chǎn)物和原料藥”生產(chǎn)商必須被當(dāng)做是合約生產(chǎn)商(適用Q7A 章節(jié)16).l消毒和滅菌過程必須根據(jù)GMP相關(guān)無菌藥物產(chǎn)品規(guī)范進(jìn)行。 | Sl ide 24 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API

22、Inspections l Q7A 不適用于 :疫苗, 全細(xì)胞, 全血和血漿血和血漿衍生物 (血漿成分)基因治療 APIs大批量包裝醫(yī)藥產(chǎn)品放射性藥物特異性的醫(yī)用氣體和生產(chǎn)/控制l Q7A 不涵蓋 :生產(chǎn)中人員的安全性以及環(huán)境問題ICHQ7A: 規(guī)模 | Sl ide 25 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections l質(zhì)量管理 (章節(jié) 2)質(zhì)量單元的責(zé)任 2. 22-1 至 2. 22-15部分監(jiān)督，監(jiān)查以及持續(xù)完善的工具:內(nèi)部聽證/自我檢查 (2. 4部分) 產(chǎn)品質(zhì)量評審 (2. 5部分)投訴, 回

23、饋以及撤回 (14. 5 和 15部分)變化控制 ( 13部分)一些 ICHQ7A概念回顧 | Sl ide 26 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 原始材料, 規(guī)格,分析方法，廠房，支持系統(tǒng)，設(shè)備（包括電腦系統(tǒng)），過程步驟，商標(biāo)和包裝材料這些可以影響原料藥的質(zhì)量變化控制 草案提案，由相關(guān)組織單位審核并批準(zhǔn) QU審核和批準(zhǔn)的變化分類和影響評估評估，檢測+ 通知一些 ICHQ7A概念的回顧 | Sl ide 27 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaW

24、HO GMP and API Inspections 存檔 (第 6)原始材料，中間產(chǎn)物，原料藥，商標(biāo)和包裝材料的規(guī)格(ICH 6. 17)生產(chǎn)，控制和分布記錄特定的保留時(shí)限(ICH 6. 13)合同生產(chǎn)商 (第 16部分)合同生產(chǎn)商必須符合附件18 (ICH 16. 10)合同或正式協(xié)議必須存在于合同接受者和合同供給方之間。(ICH 16. 12).一些 ICHQ7A概念的回顧人員 (第 3部分)定期評估的恰當(dāng)?shù)暮统Ｒ?guī)的GMP培訓(xùn)(ICH 3. 12) | Sl ide 28 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API In

25、spections l廠房，設(shè)備和實(shí)施系統(tǒng)預(yù)防混合和污染而設(shè)計(jì)的廠房在風(fēng)險(xiǎn)評估基礎(chǔ)上實(shí)施的預(yù)警設(shè)備清洗方法學(xué)和 分配于預(yù)防污染物的形成和攜帶污染的間隙(降解物)一些 ICHQ7A概念的回顧對環(huán)境暴露的延長的主要操作對環(huán)境暴露的延長的非主要操作對關(guān)閉的設(shè)備的主要或非主要操作 | Sl ide 29 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections l HVAC 系統(tǒng) (第 4.2部分)恰當(dāng)?shù)臅r(shí)候必須提供合適的通風(fēng)，空氣濾過以及排氣系統(tǒng) (ICH 4.21, 4.22)規(guī)格和適當(dāng)?shù)谋O(jiān)視和空間操作范圍限定 (ICH

26、 4.20)l水 (第4.3部分) WHO最低飲用水質(zhì)量 (ICH 4.31)無菌產(chǎn)品API最終分離和純化步驟用水: 微生物計(jì)數(shù)，異物計(jì)數(shù)以及內(nèi)毒素試驗(yàn)一些 ICHQ7A概念的回顧 | Sl ide 30 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections l材料管理 (第 7部分.)最少, 每個(gè)批次的特性測試是在代表該批次的樣本上做的 (ICH 7.30) 批準(zhǔn)/驗(yàn)證供應(yīng)者的降低測試(ICH 7.31)過去的歷史質(zhì)量在開始簡化試驗(yàn)之前至少三個(gè)批次的完整分析在規(guī)律的間隔時(shí)間中檢查CoA的可靠性不需要文檔記載了的

27、供應(yīng)者的稽查，但是現(xiàn)在在原料藥生產(chǎn)商關(guān)鍵材料時(shí)進(jìn)行.非專用運(yùn)送船大規(guī)模投遞的警告 (ICH 7.22)一些 ICHQ7A概念的回顧 | Sl ide 31 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections l生產(chǎn) (第 8部分)關(guān)鍵的操作必須進(jìn)行證實(shí)或受到相當(dāng)?shù)目刂?ICH 8.12)偏差必須記錄于文獻(xiàn)，進(jìn)行解釋和/或受到調(diào)查 (ICH8.15)過程時(shí)間限定必須受到重視(ICH8.20)中間產(chǎn)物儲存的條件和時(shí)限(ICH 8.21)生產(chǎn)過程取樣和對照 (ICH 8.3)批準(zhǔn)的書面程序, 取樣中避免交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)

28、, 樣本完整性一些 ICHQ7A概念的回顧 | Sl ide 32 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 一些 ICHQ7A概念的回顧l生產(chǎn)混合操作 (第 8.4部分)只有符合相應(yīng)規(guī)格的批次在老批次生產(chǎn)日期基礎(chǔ)上混合批次的終止日期或再試驗(yàn)日期必須進(jìn)行控制和文檔記載可追溯性混合后同質(zhì)性的驗(yàn)證OOS批次與其它混合以達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)1. 混合小批次以觀察批次大小2. 混合后的尾渣 用于OSDs/ 混懸液的原料藥1. 粒子大小分布2. 批量密度3. 振實(shí)密度 | Sl ide 33 of 43 29 - 30 M

29、arch 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections l重新處理 (第 14.2部分)重復(fù)既定生產(chǎn)過程的步驟結(jié)晶，蒸餾，濾過，色譜層析，研磨等 IPQC 未重新處理之后繼續(xù)完成生產(chǎn)過程將未反應(yīng)的材料重新引進(jìn)反應(yīng)過程如果重新處理用于主要批次，包含于標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)過程中l(wèi)再加工 (第 14.3部分)在任何再加工之前確定非順應(yīng)性的原因包含了不同于既定方法的“處理”方法不同的溶劑的重結(jié)晶再加工批次進(jìn)行評估，測試 穩(wěn)定性試驗(yàn)同步驗(yàn)證必須具有相當(dāng)?shù)碾s質(zhì)資料一些 ICHQ7A概念的回顧l中間產(chǎn)物或原料藥的重新處理或再加工，其與規(guī)范或規(guī)格不符 | Sl ide 3

30、4 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 一些 ICHQ7A概念的回顧l材料和溶劑的回收率反應(yīng)物，中間產(chǎn)物或原料藥可能從母液或?yàn)V過液中提取。必須使用批準(zhǔn)的程序和規(guī)格重新回收的溶劑可在相同過程或不同過程中重新利用，如果經(jīng)確認(rèn)符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)如果確認(rèn)了其準(zhǔn)確性，新鮮和回收的溶劑和制劑1. 批準(zhǔn)程序2. 合適規(guī)格3. 準(zhǔn)確測試 5. 使用文檔記載1. 未批準(zhǔn)的程序2. 規(guī)范 攜帶污染3. 未經(jīng)充分測試4. 使用無文檔記載 | Sl ide 35 of 43 29 - 30 March 2010, Beiji

31、ng, ChinaWHO GMP and API Inspections l驗(yàn)證 (第12部分)應(yīng)用于 分析方法 過程清潔電腦系統(tǒng)對于原料藥質(zhì)量和純度非常重要的驗(yàn)證操作驗(yàn)證系統(tǒng)的定期檢查一些 ICHQ7A概念的回顧1.預(yù)期檢查 (3 連續(xù)批次):上市分布之前結(jié)束2.現(xiàn)今檢查 (3 連續(xù)批次):對于不經(jīng)常生產(chǎn)的API 監(jiān)察和測試之后批次可批準(zhǔn)上市3.回顧性驗(yàn)證 (10 30批次):只在額外情況下對于建立好的批次所有的批次，包括失敗批次 | Sl ide 36 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections I

32、CHQ7A : 結(jié)論 ICH Q7A 是 “做什么的文件” “怎樣做” 也有描述靈活性如果必要的時(shí)候，適合的時(shí)候必須”甚至大多數(shù)時(shí)候理解為“應(yīng)當(dāng)”強(qiáng)調(diào)了以下的風(fēng)險(xiǎn)污染和交叉污染混合、出現(xiàn)和攜帶降解物缺乏可追溯性 | Sl ide 37 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections WHO GMP 以及 API 生產(chǎn)商的檢查 | Sl ide 38 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections WHO GMP 以及 A

33、PI 生產(chǎn)商的檢查2002 - 2009越南 (1)韓國 (1)中國(9)印度 (34)2002 to 2009 | Sl ide 39 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections WHO GMP 以及 API 生產(chǎn)商的檢查l大多數(shù)的API 檢查都在印度進(jìn)行其次是中國。l近年來中國被檢查的API基地的數(shù)目逐年增多。 | Sl ide 40 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections WHO GMP 以及 API

34、生產(chǎn)商的檢查l API檢查逐年增多l(xiāng)大多數(shù)的 API 檢查都進(jìn)行于 2005, 2006, 2008和 2009年每年檢查數(shù)量 | Sl ide 41 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections WHO GMP 和 API 生產(chǎn)商的檢查l很多觀察都在結(jié)核病原料藥的生產(chǎn)地點(diǎn)，這些是主要的觀察地點(diǎn)l雖然瘧疾的原料藥生產(chǎn)地點(diǎn)也具有同樣高的數(shù)量，但不是主要的l艾滋病原料藥的地點(diǎn)一般有合理的規(guī)模2007 -2009. 檢查(疾病區(qū)域) 和觀察數(shù)量 | Sl ide 42 of 43 29 - 30 March 2

35、010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections WHO GMP 以及 API 生產(chǎn)商的檢查l最經(jīng)常觀察到的缺陷為:材料管理 SOPs清潔l其它包括:批次報(bào)告標(biāo)簽 交叉污染 | Sl ide 43 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 總結(jié)和結(jié)論l API基地的檢查是 WHO-PQ 程序的一部分l在WHO-PQ 檢查過程中運(yùn)用國際規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)l在以下情況運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理原則:檢查安排檢查實(shí)施檢查結(jié)束l API生產(chǎn)基地的檢查逐年增多。WHO-PQ所檢查的大多數(shù)原料藥生產(chǎn)地點(diǎn)在印度和中國l所觀察到的缺陷主要出現(xiàn)在: 材料管理, SOPs, 清潔, 批次報(bào)告, 標(biāo)簽, 交叉污染l許多缺陷在結(jié)核病和瘧疾原料藥生產(chǎn)基地觀察到謝謝！