原料藥生產(chǎn)管理

《原料藥生產(chǎn)管理》由會員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《原料藥生產(chǎn)管理（32頁珍藏版）》請在裝配圖網(wǎng)上搜索。

1、原料藥生產(chǎn)管理一、原料藥簡介二、原料藥的生產(chǎn)特點和工藝流程三、原料藥生產(chǎn)中關(guān)鍵控制點四、生產(chǎn)相關(guān)術(shù)語五、原料藥制備工藝變更一 、 原 料 藥 簡 介 指 通 過 化 學(xué) 合 成 、 半 合 成 以 及 微 生 物 發(fā)酵 或 天 然 產(chǎn) 物 分 離 獲 得 的 ， 經(jīng) 過 一 個 或 多 個化 學(xué) 單 元 反 應(yīng) 及 其 操 作 制 成 的 , 用 于 制 造 藥物 制 劑 的 活 性 成 分 ， 簡 稱 API（ active pharmaceutical ingredient） 。 原 料 藥 的 關(guān) 鍵 質(zhì) 量 屬 性屬 性 測 試 關(guān) 鍵 或 非 關(guān) 鍵 工 藝 控 制 或 GMP控 制

2、鑒 別 所 有 鑒 別 關(guān) 鍵 的 GMP控 制物 理 化 學(xué) 特性 PH， 熔 點 、 折 射 率 可 以 是 關(guān) 鍵 的 也 可 以 是 非 關(guān) 鍵 的 ，依 賴 于 API的 物 理 特 性 及 其 使 用的 目 的 工 藝 控 制 和 /或 GMP控 制 ， 依 賴 于 藥 物性 狀 描 述 物 理 狀 態(tài) （ 固 體 、 液 體 等 ） 關(guān) 鍵 的 GMP控 制 或 工 藝 控 制 （ 物 理 狀 態(tài) 能 被 工 藝條 件 影 響 ）含 量 含 量 測 試 關(guān) 鍵 的 工 藝 控 制純 度 有 機(jī) 雜 質(zhì) （ HPLC雜 質(zhì) ）無 機(jī) 雜 質(zhì) （ 硫 酸 鹽 殘 渣 灰 分 ）殘 留

3、 溶 媒重 金 屬 手 性 雜 質(zhì) （ 手 性 含 量 和 對 映體 ） 關(guān) 鍵 的 工 藝 控 制顆 粒 度 顆 粒 大 小堆 密 度 關(guān) 鍵 非 關(guān) 鍵 工 藝 控 制微 生 物 純 度 總 量內(nèi) 毒 素控 制 微 生 物 關(guān) 鍵 非 關(guān) 鍵 工 藝 控 制 和 /或 GMP控 制 ， （ 如 水 的 質(zhì) 量 ，環(huán) 境 監(jiān) 控 ）多 晶 性 晶 形 測 試 關(guān) 鍵 非 關(guān) 鍵 工 藝 控 制二 、 原 料 藥 的 生 產(chǎn) 特 點 和 工 藝 流 程原 料 藥 生 產(chǎn) 的 特 點 ：v往 往 包 含 復(fù) 雜 的 化 學(xué) 變 化 和 /或 生 物 變 化 過 程v具 有 較 為 復(fù) 雜 的 中

4、 間 控 制 過 程v生 產(chǎn) 過 程 中 往 往 會 產(chǎn) 生 副 產(chǎn) 物 ， 通 常 需 要 有 純 化 過 程v不 同 品 種 的 生 產(chǎn) 設(shè) 備 與 操 作 工 藝 大 為 不 同v同 一 反 應(yīng) 設(shè) 備 有 時 會 用 于 不 同 的 反 應(yīng)v自 動 化 程 度 越 來 越 高 ， 自 動 化 生 產(chǎn) 設(shè) 施 設(shè) 備 、 過 程 分 析技 術(shù) 的 應(yīng) 用 越 來 越 多v有 些 化 學(xué) 反 應(yīng) 和 生 物 反 應(yīng) 的 機(jī) 理 尚 未 徹 底 明 了v污 染 更 多 可 能 來 自 設(shè) 備 中 物 料 的 降 解 物 ， 可 能 會 隨 著 工藝 帶 到 別 的 設(shè) 備 中起 始 原 料

5、或 中 間 體 合 成 反 應(yīng)過 濾萃 取 、 分 層 溶 劑 、 試 劑 或 催 化 劑脫 色一 般 生 產(chǎn) 區(qū) D級 潔 凈 區(qū)過 濾水 解 、 分 層脫 色過 濾結(jié) 晶離 心過 篩干 燥包 裝堿 液鹽 酸精 制 用 溶 劑冷 純 化 水冷 鹽 水 母 液去 回 收 塔有 機(jī) 層去 回 收 塔有 機(jī) 層去 回 收 塔化學(xué)原料藥的典型工藝流程三 、 合 成 原 料 藥 生 產(chǎn) 的 關(guān) 鍵 控 制 點合 成 原 料 藥 生 產(chǎn) 每 步 合 成 步 驟 一 般 包 括 反 應(yīng) 和 后 處 理 兩 部 分 。2.1 反 應(yīng) 的 關(guān) 鍵 控 制 點v反 應(yīng) 物 濃 度 ： 選 擇 一 個 適 中 的

6、 反 應(yīng) 物 濃 度 ， 使 得 有 一 個 較 好 的反 應(yīng) 速 度 、 可 操 作 性 及 可 控 性v物 料 配 比 ： 一 般 會 選 擇 使 一 種 較 便 宜 的 原 料 過 量 ， 來 提 高 較 貴 原料 的 轉(zhuǎn) 化 率v投 料 順 序 ： 投 料 順 序 的 不 同 將 導(dǎo) 致 反 應(yīng) 時 不 同 的 物 料 配 比 ， 而生 成 不 同 的 產(chǎn) 物 。v溶 劑 的 選 擇v反 應(yīng) 溫 度vpH值v反 應(yīng) 壓 力v催 化 劑v攪 拌 ： 不 同 的 物 料 粘 度 和 傳 質(zhì) 效 果 需 要 選 用 不 同 的 攪 拌 型 式v反 應(yīng) 時 間 和 反 應(yīng) 終 點 控 制 ：

7、反 應(yīng) 不 完 全 ， 收 率 低 ， 在 產(chǎn) 品 中 殘留 的 原 料 多 ， 可 能 導(dǎo) 致 雜 質(zhì) 含 量 不 合 格v原 料 和 中 間 體 的 質(zhì) 量 控 制 ： 中 間 體 作 為 下 一 步 反 應(yīng) 的 原 料 ， 控制 其 質(zhì) 量 有 利 于 下 一 步 的 反 應(yīng)v傳 熱 和 傳 質(zhì)三 、 合 成 原 料 藥 生 產(chǎn) 的 關(guān) 鍵 控 制 點v后 處 理 單 元 操 作蒸 餾萃 取結(jié) 晶過 濾干 燥解 決 生 產(chǎn) 中 出 現(xiàn) 問 題 的 一 般 步 驟v調(diào) 查 生 產(chǎn) 中 是 否 有 出 現(xiàn) 操 作 偏 差 ， 包 括 對 批 記 錄的 檢 查 、 設(shè) 備 日 志 的 檢 查

8、、 物 料 的 檢 查 、 對 當(dāng) 班人 員 的 詢 問 等 。 如 果 有 偏 差 ， 對 照 質(zhì) 量 風(fēng) 險 分 析判 斷 是 否 是 造 成 問 題 的 原 因 。v調(diào) 查 生 產(chǎn) 中 與 以 前 正 常 批 次 有 什 么 不 同 的 地 方 ，比 如 物 料 的 生 產(chǎn) 廠 家 、 批 號 、 質(zhì) 量 指 標(biāo) 等 是 否 有區(qū) 別 ， 如 有 必 要 進(jìn) 行 小 試 驗 證 ， 判 斷 是 否 是 造 成問 題 的 原 因 。v檢 查 使 用 設(shè) 備 是 否 存 在 問 題 。四 、 生 產(chǎn) 相 關(guān) 術(shù) 語批定 義 ： 在 規(guī) 定 限 度 內(nèi) 具 有 同 一 性 質(zhì) 和 質(zhì) 量 ，

9、并 在同 一 生 產(chǎn) 周 期 中 生 產(chǎn) 出 來 的 一 定 數(shù) 量 的 藥 品 為 一批 。l 連 續(xù) 生 產(chǎn) 的 原 料 藥 ， 在 一 定 時 間 間 隔 內(nèi) 生 產(chǎn) 的在 規(guī) 定 限 度 內(nèi) 的 均 質(zhì) 產(chǎn) 品 為 一 批 ； l 間 歇 生 產(chǎn) 的 原 料 藥 ， 可 由 一 定 數(shù) 量 的 產(chǎn) 品 經(jīng) 最后 混 合 所 得 的 在 規(guī) 定 限 度 內(nèi) 的 均 質(zhì) 產(chǎn) 品 為 一 批 ?；?合 前 的 產(chǎn) 品 必 須 按 同 一 工 藝 生 產(chǎn) 并 符 合 質(zhì) 量標(biāo) 準(zhǔn) ， 且 有 可 追 蹤 的 記 錄 。 批 號用 于 識 別 “批 ”的 一 組 數(shù) 字 或 字 母 加 數(shù) 字

10、， 用 以 追溯 和 審 查 該 批 藥 品 的 生 產(chǎn) 歷 史 。正 常 批 號 ： 年 月 流 水 號 ， 如 011201批 ， 即2001年 12月 的 第 1批批 生 產(chǎn) 記 錄l一 個 批 次 的 待 包 裝 品 或 成 品 的 所 有 生 產(chǎn) 記 錄 。 批生 產(chǎn) 記 錄 應(yīng) 能 提 供 該 批 產(chǎn) 品 的 生 產(chǎn) 歷 史 、 以 及 與質(zhì) 量 有 關(guān) 的 情 況 。批 生 產(chǎn) 記 錄 的 內(nèi) 容 ： 產(chǎn) 品 名 稱 、 生 產(chǎn) 批 號 、 生 產(chǎn)日 期 、 操 作 者 、 復(fù) 核 者 的 簽 名 、 有 關(guān) 操 作 與 設(shè) 備、 相 關(guān) 生 產(chǎn) 階 段 的 產(chǎn) 品 數(shù) 量 、

11、物 料 平 衡 的 計 算 、生 產(chǎn) 過 程 的 控 制 記 錄 及 特 殊 問 題 的 記 錄 。l 批 生 產(chǎn) 記 錄 應(yīng) 按 產(chǎn) 品 種 類 按 批 歸 檔 保 存 至 產(chǎn) 品 有效 期 后 一 年 ， 未 規(guī) 定 在 效 期 的 藥 品 ， 其 批 生 產(chǎn) 記錄 至 少 應(yīng) 保 存 三 年 。 生 產(chǎn) 工 藝 規(guī) 程規(guī) 定 為 生 產(chǎn) 一 定 數(shù) 量 成 品 所 需 起 始 原 料 和 包 裝 材料 的 數(shù) 量 ， 以 及 工 藝 、 加 工 說 明 、 注 意 事 項 、 包括 生 產(chǎn) 過 程 中 控 制 的 一 個 或 一 套 文 件 。標(biāo) 準(zhǔn) 操 作 規(guī) 程 ： 經(jīng) 批 準(zhǔn) 用

12、以 指 示 操 作 的 通 用 性 文件 或 管 理 辦 法 。生 產(chǎn) 工 藝 規(guī) 程 、 標(biāo) 準(zhǔn) 操 作 規(guī) 程 一 經(jīng) 制 定 ， 不 得 任意 更 改 ， 如 需 更 改 時 ， 應(yīng) 按 照 規(guī) 定 的 程 序 辦 理 修訂 、 審 批 手 續(xù) 。 混 合原 料 藥 或 中 間 產(chǎn) 品 的 混 合 （ 定 義 ）v將 符 合 同 一 質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn) 的 原 料 藥 或 中 間 產(chǎn) 品 合 并 ，以 得 到 均 一 產(chǎn) 品 的 工 藝 過 程 。v將 來 自 同 一 批 次 的 各 部 分 產(chǎn) 品 （ 如 同 一 結(jié) 晶 批 號的 中 間 產(chǎn) 品 分 數(shù) 次 離 心 ） 在 生 產(chǎn) 中 進(jìn)

13、 行 合 并 ， 或?qū)?幾 個 批 次 的 中 間 產(chǎn) 品 合 并 在 一 起 作 進(jìn) 一 步 加 工， 可 作 為 生 產(chǎn) 工 藝 的 組 成 部 分 ， 不 視 為 混 合 。原 料 藥 或 中 間 產(chǎn) 品 的 混 合 （ 要 求 ）v擬 混 合 的 每 批 產(chǎn) 品 均 應(yīng) 當(dāng) 按 照 規(guī) 定 的 工 藝 生 產(chǎn) 、 單獨 檢 驗 ， 并 符 合 相 應(yīng) 質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn) 。v不 得 將 不 合 格 批 次 與 其 它 合 格 批 次 混 合 。v物 理 性 質(zhì) 至 關(guān) 重 要 的 原 料 藥 （ 如 用 于 口 服 固 體 制 劑或 混 懸 劑 的 原 料 藥 ） ， 其 混 合 工 藝

14、應(yīng) 當(dāng) 進(jìn) 行 驗 證 ，驗 證 包 括 證 明 混 合 批 次 的 質(zhì) 量 均 一 性 及 對 關(guān) 鍵 特 性（ 如 粒 徑 分 布 、 松 密 度 和 堆 密 度 ） 的 檢 測 。v混 合 可 能 對 產(chǎn) 品 的 穩(wěn) 定 性 產(chǎn) 生 不 利 影 響 的 ， 應(yīng) 當(dāng) 對最 終 混 合 的 批 次 進(jìn) 行 穩(wěn) 定 性 考 察 。v混 合 批 次 的 有 效 期 應(yīng) 當(dāng) 根 據(jù) 參 與 混 合 的 最 早 批 次 產(chǎn)品 的 生 產(chǎn) 日 期 確 定 。v將 數(shù) 個 小 批 次 混 合 以 增 加 批 量 ；v將 同 一 原 料 藥 的 多 批 零 頭 產(chǎn) 品 混 合 成 為 一 個批 次 。原

15、料 藥 或 中 間 產(chǎn) 品 混 合 的 情 形v變 更 是 指 和 藥 品 相 關(guān) 的 各 種 信 息 的 改 變 ， 包 括 在 生 產(chǎn)、 質(zhì) 量 控 制 、 安 全 性 、 有 效 性 等 方 面 所 發(fā) 生 的 變 化 。變 更 貫 穿 于 藥 品 整 個 生 命 周 期 之 中 。v “ Change is the only constant” “ 變 化 是 唯 一 的 永 恒 ” “ Change may generate “risk” 變 化 可 能 產(chǎn) 生 “ 風(fēng) 險 ”五 、 原 料 藥 制 備 工 藝 變 更原料藥制備工藝質(zhì)量研究結(jié)構(gòu)確證安全有效性制劑處方工藝穩(wěn)定性研究l

16、原 料 藥 生 產(chǎn) 工 藝 發(fā) 生 變 更 后 ， 首 先 需 全 面 分 析 工 藝 變 更 對 藥 物 結(jié) 構(gòu) 、質(zhì) 量 及 穩(wěn) 定 性 等 方 面 的 影 響 。 原 料 藥 生 產(chǎn) 工 藝 變 更 可 能 會 引 起 雜 質(zhì) 種 類 及 含 量 的 變 化 ， 也 可 能 引起 原 料 藥 物 理 性 質(zhì) 的 改 變 ， 進(jìn) 而 對 藥 品 質(zhì) 量 產(chǎn) 生 不 良 影 響 。 結(jié) 構(gòu) 不 能 改 變 質(zhì) 量 不 能 降 低 穩(wěn) 定 性 不 能 降 低 總 體 思 路原 料 藥 制 備 工 藝 變 更 的 幾 種 情 況v（ 1） 工 藝 路 線 的 變 更 ：v 由 于 采 用 新 工

17、 藝 路 線 、 新 技 術(shù) ， 使 得 制 備 工藝 發(fā) 生 變 化 , 目 的 :v -提 高 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 ;v -降 低 成 本 , 擴(kuò) 大 生 產(chǎn) , 增 加 利 潤 ;v -環(huán) 保 和 勞 保 的 需 要 ;v -避 免 專 利 侵 權(quán) 的 需 要 ;v實 例 1. 黃 連 素-提 高 產(chǎn) 品 質(zhì) 量v原 合 成 線 路 較 長 ， 且 產(chǎn) 品 純 度 不 好 ， 不 適 宜 工 業(yè)化 生 產(chǎn) 。（ 2） 所 用 起 始 原 料 、 試 劑 、 有 機(jī) 溶 劑 的 質(zhì) 量 發(fā) 生變 化 在 工 業(yè) 化 生 產(chǎn) 時 ， 由 于 供 應(yīng) 商 的 變 化 ， 使得 起 始 原 料 或

18、試 劑 的 質(zhì) 量 發(fā) 生 變 化 ， 因 此 可 能需 要 調(diào) 整 工 藝 條 件 。 （ 3） 工 藝 路 線 的 條 件 發(fā) 生 變 化 由 于 工 業(yè) 化 生 產(chǎn) 的 需 要 ， 反 應(yīng) 容 器 的 變 化 ， 引起 攪 拌 條 件 、 加 熱 條 件 、 反 應(yīng) 時 間 等 的 變 化 ， 勢必 影 響 到 反 應(yīng) 條 件 的 變 更 。（ 4） 其 他 變 更 ： 更 換 產(chǎn) 地 ： 由 于 更 換 生 產(chǎn) 地 點 ， 原 料 藥 的 制備 工 藝 需 要 進(jìn) 行 再 驗 證 。 放 大 生 產(chǎn) ： 由 于 放 大 生 產(chǎn) 的 需 要 ， 所 用 的 生產(chǎn) 設(shè) 備 、 試 劑 的

19、規(guī) 格 ， 會 進(jìn) 行 相 應(yīng) 的 改 變 ,反 應(yīng) 條件 需 要 進(jìn) 行 調(diào) 整 。原 料 藥 工 藝 變 更 研 究 的 分 類變 更 的 分 類 類 變 更(1)變 更 試 劑 、 起 始 原 料 的 來 源v變 更 原 料 藥 合 成 工 藝 中 所 用 試 劑 、 起 始 原 料的 來 源 ， 而 不 變 更 其 質(zhì) 量 ， 一 般 不 會 影 響 原料 藥 的 質(zhì) 量 ， 不 需 要 進(jìn) 行 研 究 驗 證 工 作 。例 1： 維 生 素 E中 間 體 - 所 用 起 始 原 料 原 來 由 國 外 進(jìn) 口 ， 為 節(jié) 約 成本 ， 改 為 由 國 內(nèi) 廠 家 生 產(chǎn) 。 經(jīng) 對

20、兩 者 的 質(zhì) 量 進(jìn) 行 全 面 的 比 較 研 究 ， 結(jié)果 表 明 ， 國 產(chǎn) 的 質(zhì) 量 與 國 外 的 一 致 。 因 此 ， 采 用 國 產(chǎn) 的 起 始 原 料 ， 不 會 引 起 原料 藥 的 質(zhì) 量 降 低 ， 可 免 作 進(jìn) 一 步 的 驗 證 工 作 。2)提 高 試 劑 、 起 始 原 料 、 中 間 體 的 質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn) 這 種 變 更 主 要 包 括 - a.增 加 試 劑 、 起 始 原 料 、 中 間 體 新 的 質(zhì) 控 項 目 ; b.提 高 原 有 質(zhì) 控 項 目 的 限 度 要 求 ; c.改 用 專 屬 性 、 靈 敏 度 更 高 的 分 析 方 法 等

21、 。 如 :所 用 起 始 原 料 或 試 劑 的 原 質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn) 沒 有 制 定有 關(guān) 物 質(zhì) 的 檢 查 ， 現(xiàn) 增 加 該 項 的 檢 查 。 起 始 原 料 或 試 劑 的 原 質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn) 有 關(guān) 物 質(zhì) 采 用 TLC的 方 法 ， 現(xiàn) 采 用 靈 敏 度 和 專 屬 性 更 高 的 HPLC法 。 對 于 這 類 變 更 ， 實 際 上 提 高 了 對 試 劑 、 起始 原 料 、 中 間 體 的 質(zhì) 控 要 求 ， 研 究 工 作 重 點應(yīng) 是 對 增 加 的 方 法 或 變 更 方 法 進(jìn) 行 方 法 學(xué) 研究 驗 證 ， 以 考 察 方 法 是 否 可 行 。變 更

22、的 分 類 類 變 更變 更 起 始 原 料 、 溶 劑 、 試 劑 及 中 間 體 的 質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn)這 種 變 更 包 括 -a. 減 少 起 始 原 料 、 溶 劑 、 試 劑 及 中 間 體 的 質(zhì) 控 項 目 ;b. 或 放 寬 限 度 ;c. 或 采 用 新 分 析 方 法 替 代 現(xiàn) 有 方 法 ， 但 新 方 法 在 專屬 性 、 靈 敏 度 等 方 面 并 未 得 到 改 進(jìn) 和 提 高 ; 前 提 條 件 ： 變 更 后 原 料 藥 的 質(zhì) 量 不 得 降 低 例 ： 某 溶 劑 日 常 質(zhì) 控 已 采 用 色 譜 方 法 對 含 量 進(jìn) 行 檢 查 ， 申 請刪 除 沸

23、點 檢 查 等變 更 的 分 類 類 變 更此 類 變 更 比 較 復(fù) 雜 ， 一 般 認(rèn) 為 可 能 對 原 料 藥 或 藥 品質(zhì) 量 產(chǎn) 生 較 顯 著 的 影 響 。包 括 : a.變 更 反 應(yīng) 條 件 ; b.某 一 步 或 幾 步 反 應(yīng) ， 甚 至 整 個 合 成 路 線 等 ; c.將 原 合 成 路 線 中 的 某 中 間 體 作 為 起 始 原 料 ; 此 類 變 更 一 般 需 進(jìn) 行 全 面 的 研 究 和 驗 證 工 作 ： 1) 說 明 變 更 的 原 因 ， 說 明 變 更 后 詳 細(xì) 工 藝 路 線 、 操 作 條 件 、 關(guān) 鍵 步 驟 及 關(guān)鍵 中 間 體

24、質(zhì) 控 方 法 等 情 況 。 并 對 生 產(chǎn) 工 藝 變 更 前 后 具 體 變 化 列 表 進(jìn) 行 總 結(jié) 。 2) 對 變 更 所 涉 及 的 生 產(chǎn) 工 藝 進(jìn) 行 詳 細(xì) 的 工 藝 研 究 和 驗 證 。 3) 對 有 關(guān) 物 質(zhì) 、 含 量 測 定 等 方 法 的 適 用 性 進(jìn) 行 研 究 ， 重 新 進(jìn) 行 方 法 學(xué) 驗 證 ，根 據(jù) 驗 證 結(jié) 果 考 慮 對 方 法 進(jìn) 行 修 訂 完 善 。 4) 對 變 更 前 后 該 步 反 應(yīng) 產(chǎn) 物 （ 或 原 料 藥 ） 結(jié) 構(gòu) 進(jìn) 行 確 證 。 5) 對 變 更 前 后 該 步 反 應(yīng) 產(chǎn) 物 （ 或 原 料 藥 ） 質(zhì) 量 進(jìn) 行 對 比 研 究 。 尤 其 是 雜 質(zhì)狀 況 。