原料藥驗證記錄

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1、 工藝驗證方案 產(chǎn) 品 名 稱 驗 證 編 號 鹽酸* * * *膠囊 SMP-VT-014-00 * * * *制藥廠  目 錄 1驗證方案的起草與審批 1.1 驗證方案的起草 1.2 驗證方案的審批 2 概述 3 驗證人員 4 時間進度表 5 驗證目的 6 工藝流程圖 7 有關(guān)的文件 7.1 工藝規(guī)程 7.2 標準操作程序 7.3 質(zhì)量標準 8 驗證內(nèi)容 8.1 收料 8.2 粉碎、過篩工序 8.3 稱量、配料工序 8.4 制粒工序 8.4.1

2、干混過程 8.4.2 制粒過程 8.5 干燥工序 8.6 整粒工序 8.7 總混工序 8.8 膠囊填充工序 1 驗證方案的起草與審批 1.1 驗證方案的起草 產(chǎn) 品 名 稱 產(chǎn) 品 代 號 驗 證 編 號 鹽酸* * * *膠囊 C01 SMP-VT-014-00 起 草 人 部 門 日 期 1.2 驗證方案的審批 審 核 人 部 門 日 期 批 準 人 部 門 日 期 2 概述 鹽酸* * * *膠囊為本廠已生產(chǎn)多年的品種，目前搬到新廠房，采用新的設(shè)備、公用設(shè)

3、施進行生產(chǎn)，為了保證產(chǎn)品質(zhì)量，須對本品的生產(chǎn)工藝進行驗證。 本方案采用同步驗證的方式，因已具備以下條件： — 生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比較充分，工藝參數(shù)的適當波動不會造成工藝過程的失誤或產(chǎn)品的不合格； — 經(jīng)多年生產(chǎn)，對產(chǎn)品工藝已有相當?shù)慕?jīng)驗及把握； — 所采用的檢驗方法為中國藥典規(guī)定的方法，可靠穩(wěn)定。 本次驗證是在新的廠房、設(shè)備、公用設(shè)施的驗證合格的基礎(chǔ)上對現(xiàn)行生產(chǎn)工藝過程的驗證，計劃在前三批產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中實施。 3 驗證人員 工藝驗證小組人員組成： 姓 名 部 門 職 責 *** 生產(chǎn)部 負責組織協(xié)調(diào)和安排實際生產(chǎn) *** 技術(shù)開發(fā)部 負責起草

4、驗證方案、現(xiàn)場指導實施和對驗證結(jié)果進行匯總、分析、總結(jié)以及完成驗證報告 *** 質(zhì)管部 負責對產(chǎn)品質(zhì)量的現(xiàn)場監(jiān)控 *** 檢驗室 負責安排檢驗工作 4 時間進度表 2001年11月6日至2001年11月25日 完成各工藝因素驗證 2001年11月26日至2001年11月27日 數(shù)據(jù)匯總及分析 2001年11月27日至2001年11月28日 完成工藝驗證報告 5 驗證目的 通過對鹽酸* * * *膠囊生產(chǎn)過程中存在的可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的各種工藝因素進行驗證，證實在正常條件下，本品工藝處于控制狀態(tài)，且能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準要

5、求的產(chǎn)品。 6 生產(chǎn)工藝流程 原、輔料 粉碎、過篩 配料 混合 粘合劑 制粒 干燥 整粒 崩解劑、潤滑劑 總混 膠囊填充 塑瓶包裝 外包裝 成品入庫 7 有關(guān)文件 7.1工藝規(guī)程： 鹽酸* * * *膠囊生產(chǎn)工藝規(guī)程 TS-MF-003-00 7.2 標準操作規(guī)程： 稱量、粉碎、制粒、干燥、整粒、總混、膠囊填充等標準操作規(guī)程。 7.3 質(zhì)量標準： 鹽酸* * * *膠囊原輔材料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標準。 8 驗證內(nèi)容 8.1 收料 8

6、.1.1 驗證場所：清外包間。 8.1.2 驗證目的：確認該過程不影響原輔料的質(zhì)量。 8.1.3 驗證方法：按要求檢查文件及記錄的完整性與合理性。 8.1.4 合格標準：記錄完整，進入生產(chǎn)系統(tǒng)的各物料均可追溯其來源，保證其質(zhì)量。 8.2 粉碎、過篩工序 8.2.1 驗證場所：磨篩間。 8.2.2 設(shè)備：萬能粉碎機。 8.2.3 驗證目的：確認該過程能夠得到細度合格的物料。 8.2.4 驗證方法：操作按標準規(guī)程進行，粉碎后取樣按質(zhì)量標準規(guī)定的篩目分析法進行檢查。 8.2.5 驗證儀器：標準篩。 8.2.6 合格標準：粉碎后的原料能全部通過30目篩。 8.3 稱量、配料工

7、序 8.3.1 驗證場所：稱量、備料間。 8.3.2 驗證目的：確認該過程能保證物料的種類、數(shù)量準確無誤。 8.3.3 驗證方法：按要求檢查文件及記錄的完整性與合理性。 8.3.4 合格標準：記錄完整、準確無誤。 8.4制粒工序 8.4.1 干混過程 8.4.1.1 驗證場所：制粒間。 8.4.1.2 設(shè)備：高速混合制粒機。 8.4.1.3 驗證目的：確定干混時間。 8.4.1.4 驗證方法：操作按標準程序進行，在以下設(shè)定的混合時間按對角線法取樣，進行含量測定，填寫記錄。 試驗編號 干混時間（min） 1 2 2 3 3 4 8.4.1.5 驗證儀器：

8、電子分析天平、紫外可見分光光度計。 8.4.1.6 合格標準：干混后的物料中主藥含量應(yīng)均勻(RSD≤3%)。 8.4.2 制粒過程 8.4.2.1 驗證場所：制粒間。 8.4.2.2 設(shè)備：高速混合制粒機。 8.4.2.3 驗證目的：確認該過程能夠得到符合要求的濕顆粒。 8.4.2.4 驗證方法：根據(jù)藥物的性質(zhì)和生產(chǎn)經(jīng)驗，采用的潤濕劑（乙醇）濃度為75%，混合制粒時間如下表設(shè)定，按標準操作規(guī)程進行制粒操作，按對角線法取樣檢查。 試驗編號 混合制粒時間（min） 1 0.8 2 1.0 8.4.2.5 合格標準：顆粒應(yīng)均勻，粗細、松緊適宜。 8.5 干燥工序

9、 8.5.1 驗證場所：制粒間。 8.5.2 設(shè)備：高效沸騰干燥機。 8.5.3 驗證目的：確認該程能夠?qū)耦w粒均勻地干燥至適宜的水分含量。 8.5.4 驗證方法：操作按標準規(guī)程進行，按原規(guī)定的干燥溫度范圍和根據(jù)生產(chǎn)實際經(jīng)驗干燥至一定時間后按對角線法取樣，按規(guī)定測定顆粒水分，填寫記錄。 8.5.5 驗證儀器：快速水分測定儀。 8.5.6 合格標準：干顆粒水分為≤2.0%，水分分布均勻（測定值之間的RSD≤3%）。 8.6 整粒工序 8.6.1 驗證場所：總混間。 8.6.2 設(shè)備：快速整粒機。 8.6.3 驗證目的：確認該過程能對團塊、大顆粒進行整粒，并且不破壞顆

10、粒產(chǎn)生細粉。 8.6.4 驗證方法：按標準操作規(guī)程進行整粒，取樣測定顆粒的堆密度、粒度范圍，填寫記錄。 8.6.5 驗證儀器：電子分析天平、量筒、標準篩。 8.6.6 合格標準：整粒前后顆粒的堆密度之差應(yīng)≤0.2g/ml，整粒后的顆粒能全部通過20目篩，小于100目的細粉不應(yīng)超過總重的10%。 8.7 總混工序 8.7.1 驗證場所：總混間。 8.7.2 設(shè)備：三維運動混合機 8.7.3 驗證目的：確認該過程能夠?qū)㈩w粒與外加輔混合均勻。 8.7.4 驗證方法：操作按標準程序進行，在以下設(shè)定的混合時間后按對角線法取樣，按質(zhì)量標準測定顆粒的主藥含量，填寫記錄。 試驗編號 混

11、合時間（min） 1 15 2 20 3 30 8.7.5 驗證儀器：電子分析天平、紫外可見分光光度計。 8.7.6 合格標準：混合后顆粒的主藥含量均勻（測定值之間的RSD≤2%）。 8.8 膠囊填充工序 8.8.1 驗證場所：膠囊填充間。 8.8.2 設(shè)備：全自動膠囊充填機。 8.8.3 驗證目的：確認該過程能夠得到裝量合格、穩(wěn)定，質(zhì)量符合要求的膠囊劑。 8.8.4 驗證方法：設(shè)備參數(shù)設(shè)定見下表，操作按標準規(guī)程進行，每一轉(zhuǎn)速運行60min，每隔15min取樣1次，檢查測定以下項目：外觀、裝量差異、崩解時限、主藥含量，填寫記錄。 試驗編號 轉(zhuǎn)速（r/min）

12、 1 60 2 70 3 80 8.8.5 驗證儀器：電子分析天平、智能崩解儀、紫外可見分光光度計。 8.8.6 合格標準：膠囊劑的各項質(zhì)量指標應(yīng)符合該品種內(nèi)控質(zhì)量標準要求。 工藝驗證報告 產(chǎn) 品 名 稱 鹽酸* * * *膠囊 起 草 人 部 門 日 期 審 核 人 部 門 日 期 批 準 人 部 門 日 期 * * * *制藥廠 1概述 鹽酸* * * *膠囊的工藝驗證是在廠房、設(shè)備、公用設(shè)施的驗證合格后，按既

13、定的驗證方案，分別在011101、011102、011103連續(xù)生產(chǎn)的三批產(chǎn)品中進行?，F(xiàn)將驗證工作情況作以下報告。 2驗證結(jié)果 2.1收料 2.1.1目的：確認該過程不影響原、輔料的質(zhì)量。 2.1.2環(huán)境檢查： （1）生產(chǎn)場所的潔凈級別，溫、濕度符合有關(guān)要求。 （2）設(shè)備及場所具有清場合格證。 2.1.3結(jié)論：經(jīng)驗證該過程可保證物料的質(zhì)量不受影響，驗證記錄見附件1。 2.2粉碎、過篩工序 2.2.1目的：確認該工序能夠得到細度合格的物料。 2.2.2環(huán)境檢查： （1）生產(chǎn)場所的潔凈級別，溫、濕度符合有關(guān)要求。 （2）設(shè)備及場所具有清場合格證。 2.2.3結(jié)論：

14、按方案進行驗證，其結(jié)果表明該工序能夠得到細度達30目的原料細粉，驗證記錄見附件2。 2.3稱量、配料工序 2.3.1目的：確認該過程能夠保證物料的品種、數(shù)量符合要求。 2.3.2環(huán)境檢查： （1）生產(chǎn)場所的潔凈級別，溫、濕度符合有關(guān)要求。 （2）設(shè)備及場所具有清場合格證。 2.3.3結(jié)論：經(jīng)驗證該過程能保證物料種類、數(shù)量的準確無誤，驗證記錄見附件3。 2.4制粒工序 2.4.1干混過程 2.4.1.1目的：確認該過程能夠?qū)⑽锪匣旌暇鶆?，并確定干混時間。 2.4.1.2環(huán)境檢查： （1）生產(chǎn)場所的潔凈級別，溫、濕度符合有關(guān)要求。 （2）設(shè)備及場所具有清場合格證。

15、 2.4.1.3結(jié)論：在環(huán)境、設(shè)備等符合要求的條件下，按方案進行操作，檢測結(jié)果表明：干混2min時，不同點取樣，其主藥含量測定值之間的RSD大于3%；干混3min和4min時，不同點取樣，含量測定值之間的RSD均小于3%。檢測結(jié)果表明方案中設(shè)定3min、4min時間均能使藥物混合均勻，考慮到設(shè)備等影響因素，將此過程的干混時間定為3min，驗證記錄見附件4。 2.4.2制粒過程 2.4.2.1目的：確認該過程能夠得到符合要求的濕顆粒并確定混合制粒時間。 2.4.2.2環(huán)境檢查： （1）生產(chǎn)場所的潔凈級別，溫、濕度符合有關(guān)要求。 （2）設(shè)備及場所具有清場合格證。 2.4.2.3結(jié)

16、論：在環(huán)境、設(shè)備等符合要求的條件下，按方案進行操作，檢測結(jié)果表明混合制粒時間為1.0min時較好，將該工序制粒時間定為1.0min，驗證記錄見附件4。 2.5干燥工序 2.5.1目的：確認該過程能夠?qū)耦w粒均勻地干燥至適宜的水分含量。 2.5.2環(huán)境檢查： （1）生產(chǎn)場所的潔凈級別，溫、濕度符合有關(guān)要求。 （2）設(shè)備及場所具有清場合格證。 2.5.2結(jié)論：在環(huán)境、設(shè)備等符合要求的條件下，按方案進行操作，檢測結(jié)果表明，按原規(guī)定的干燥溫度，干顆粒的水分達到要求，不同點取樣，測定值之間的RSD≤3.0%，則原工藝條件不用改變，驗證記錄見附件5。 2.6整粒工序 2.6.1目的

17、：確認該工序能將團塊及大顆粒制成符合要求的顆粒，且不損壞符合要求的顆粒。 2.6.2環(huán)境檢查： （1）生產(chǎn)場所的潔凈級別，溫、濕度符合有關(guān)要求。 （2）設(shè)備及場所具有清場合格證。 2.6.3結(jié)論：在環(huán)境、設(shè)備等符合要求的條件下，按方案進行操作，檢測結(jié)果表明：該過程能夠達到預期的目標，驗證記錄見附件6。 2.7總混工序 2.7.1目的：確認該工序能將顆粒與外加輔料混合均勻，保證主藥的含量均一。2.7.2環(huán)境檢查： （1）生產(chǎn)場所的潔凈級別，溫、濕度應(yīng)符合有關(guān)要求。 （2）設(shè)備及場所具有清場合格證。 2.7.3結(jié)論：在環(huán)境、設(shè)備等符合要求的條件下，按方案進行操作，檢測結(jié)果表明

18、：總混15min時，不同點取樣，其主藥含量測定值之間的RSD大于2%；總混20min和30min時，不同點取樣，含量測定值之間的RSD均小于2%。檢測結(jié)果表明方案中設(shè)定20min、30min時間均能使藥物混合均勻，考慮到設(shè)備等影響因素，將此過程的總混時間定為20min，驗證記錄見附件7。 2.8膠囊填充工序 2.8.1目的：確認該過程能夠得到裝量合格、穩(wěn)定，質(zhì)量符合要求的膠囊劑。 2.8.2環(huán)境檢查： （1）生產(chǎn)場所的潔凈級別，溫、濕度符合有關(guān)要求。 （2）設(shè)備及場所具有清場合格證。 2.8.3結(jié)論：在環(huán)境、設(shè)備等符合要求的條件下，按方案進行操作，檢測結(jié)果表明試驗的結(jié)果較好

19、，綜合考慮各影響因素，將膠囊充填機轉(zhuǎn)速定為70r/min，驗證記錄見附件8。 3驗證結(jié)論、最終評價和建議 驗證過程中各項操作均按標準規(guī)程進行，生產(chǎn)場所的潔凈級別，溫、濕度均符合有關(guān)要求。 鹽酸* * * *膠囊生產(chǎn)工藝經(jīng)驗證，可確定在正常條件下，本工藝能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準要求的產(chǎn)品，建議批準該品種生產(chǎn)工藝規(guī)程正式實施。 由于物料、設(shè)備、工藝條件參數(shù)等變更時，須對生產(chǎn)工藝進行再驗證，正常情況下，工藝驗證周期為1年。 總結(jié)人： 日期： 附件1 收料驗證記錄 批號 驗證結(jié)果 備注： 檢查人：

20、 日期： 附件2 粉碎、過篩過程驗證記錄 批號 檢測結(jié)果（n=5） 1 2 3 4 5 備注： 檢查人： 日期： 附件3 稱量、配料工序驗證記錄 批號 驗證結(jié)果 備注： 檢查人： 日期： 附件4 制粒工序驗證記錄 干混過程驗證記錄 批號 干混 時間 (min) 主藥含量(%)(n=5) 平均值 (%) RSD(%) 1 2 3 4 5

21、2 3 4 2 3 4 2 3 4 備注： 檢測人： 日期：  制粒過程驗證記錄 批號 制粒 時間 (min) 濕顆粒檢查結(jié)果 1 2 3 4 5 0.8 1.0 0.8 1.0

22、 0.8 1.0 備注： 檢查人： 日期： 附件5 干燥工序驗證記錄 批號 水分測定結(jié)果(%)(n=5) 平均值 (%) RSD(%) 1 2 3 4 5 備注： 測定人： 日期： 附件6 整粒工序驗證記錄 批號 檢測結(jié)果 整粒前堆密度(g/ml) 整粒后堆密度(g/ml) 差值(g/ml) 通過20目的顆粒比例(%) 小于1

23、00目的細粉比例(%) 備注： 檢測人： 日期： 附件7 總混工序驗證記錄 批號 混合 時間 (min) 主藥含量(%)(n=5) 平均值 (%) RSD(%) 1 2 3 4 5 15 20 30 15 20 30 15 20

24、 30 備注： 檢測人： 日期： 附件8 膠囊填充工序驗證記錄 批號： 轉(zhuǎn)速 (r/min) 檢測 時間 (min) 檢測結(jié)果 外觀 裝量差異 (%) 崩解時限 (min) 主藥含量 (%) 60 15 30 45 60 70 75 90 105 120 80 135 150 165

25、 180 備注： 檢測人： 日期：  膠囊填充工序驗證記錄 批號： 轉(zhuǎn)速 (r/min) 檢測 時間 (min) 檢測結(jié)果 外觀 裝量差異 (%) 崩解時限 (min) 主藥含量 (%) 60 15 30 45 60 70 75 90 105 120 80 135 150 165 180

26、 備注： 檢測人： 日期：  膠囊填充工序驗證記錄 批號： 轉(zhuǎn)速 (r/min) 檢測 時間 (min) 檢測結(jié)果 外觀 裝量差異 (%) 崩解時限 (min) 主藥含量 (%) 60 15 30 45 60 70 75 90 105 120 80 135 150 165 180 備注： 檢測人： 日期：