化藥原料藥CS

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1、 附件 2 化學(xué)仿制原料藥 CTD 格式申報(bào)資料撰寫要求 一、目 錄 原料藥 基本信息 藥品名稱 結(jié)構(gòu) 理化性質(zhì) 生產(chǎn)信息 生產(chǎn)商 生產(chǎn)工藝和過程控制 物料控制 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià) 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 特性鑒定 結(jié)構(gòu)和理化

2、性質(zhì) 雜質(zhì) 原料藥的質(zhì)量控制 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 分析方法 分析方法的驗(yàn)證 批檢驗(yàn)報(bào)告 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù) 對(duì)照品 包裝材料和容器 穩(wěn)定性 穩(wěn)定性總結(jié) 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 二、申報(bào)資料正文及撰寫要求 — 1 — 基本信息 藥品名稱 提供原料藥的中英文通

3、用名、化學(xué)名，化學(xué)文摘（ CAS）號(hào)以及其他名稱（包括國外藥典收載的名稱） ，應(yīng)與中國藥典或上市產(chǎn)品收載一致。 結(jié)構(gòu) 提供原料藥的結(jié)構(gòu)式、 分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明，應(yīng)與中國藥典或上市產(chǎn)品收載一致。 理化性質(zhì) 提供文獻(xiàn)（一般來源于藥典和默克索引等） 收載的原料藥的物理和化學(xué)性質(zhì)，具體包括如下信息：性狀 (如外觀、顏色、物理狀態(tài) )；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，溶液 pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物） ，粒度等。 列表提供與已上市產(chǎn)品或藥典收載標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行

4、理化性質(zhì)比較研究的資料。 生產(chǎn)信息 生產(chǎn)商 生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱） 、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場(chǎng)所的地址、電話、傳真等。 生產(chǎn)工藝和過程控制 （1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)和所 — 2 — 用溶劑。如為化學(xué)合成的原料藥， 還應(yīng)提供其化學(xué)反應(yīng)式， 其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式，并明確反應(yīng)副產(chǎn)物和副反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)生及控制方法。 （2）工藝描述：以目前生產(chǎn)的最大批量為例，按工藝流程來詳細(xì)描

5、 述各步工藝操作。列明各反應(yīng)的設(shè)備、物料的投料量（重量、摩爾比） 、反應(yīng)條件（溫度、時(shí)間等） 、反應(yīng)進(jìn)程控制方法與指標(biāo)、后處理方式、分離純化的詳細(xì)過程、 各中間體的重量與收率， 明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、 關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。 （3）生產(chǎn)設(shè)備：列表提供本品實(shí)際生產(chǎn)線的主要生產(chǎn)設(shè)備的相關(guān)信息，如型號(hào)、材質(zhì)、操作原理、正常的批量范圍、生產(chǎn)廠、用于的反應(yīng)步驟等，并說明與現(xiàn)有最大的生產(chǎn)批量的匹配性。 如現(xiàn)有最大的生產(chǎn)批量所用主要生產(chǎn)設(shè)備與實(shí)際生產(chǎn)線的不一致， 應(yīng)提供相應(yīng)的放大研究與驗(yàn)證的試驗(yàn)依據(jù)，以證明在實(shí)際生產(chǎn)線上能采用工藝驗(yàn)證報(bào)告或空白的批生產(chǎn)記錄上的工藝穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格

6、的原料藥。 （4）說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍，如擬定的大生產(chǎn)的批量范圍超出了目前生產(chǎn)的最大批量，應(yīng)提供充分的放大研究與驗(yàn)證的依據(jù)。 物料控制 按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物 料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等） ，并說明所使用的步驟。 示例如下： — 3 — 物料控制信息 物料名稱 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 生產(chǎn)商 使用步驟

7、 提供以上物料的質(zhì)量控制信息， 明確引用標(biāo)準(zhǔn)， 或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) （包括項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度） ，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。 對(duì)于外購的起始原料， 如離終產(chǎn)品僅三步化學(xué)反應(yīng)以內(nèi)， 為避免對(duì)原料藥的質(zhì)量引入不可控因素， 尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、 技術(shù)要求提供其制備工藝資料， 并對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行全面的分析和控制， 明確可能對(duì)后續(xù)反應(yīng)影響的雜質(zhì)或可能引入終產(chǎn)品的雜質(zhì) （如，無機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)溶劑等），在此基礎(chǔ)上采用適當(dāng)?shù)模ū匾獣r(shí)經(jīng)規(guī)范驗(yàn)證的）分析方法進(jìn)行控制，并根據(jù)各雜質(zhì)對(duì)后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的限度要求。應(yīng)提供生產(chǎn)商出具的制備工藝、 內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、 質(zhì)檢報(bào)告，詳

8、細(xì)提供原料藥廠制訂的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)以及內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) （尤其是雜質(zhì)限度與含量） 的制定依據(jù)。 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 列出所有關(guān)鍵步驟 （包括終產(chǎn)品的精制、 純化工藝步驟） 及其工藝參數(shù)控制范圍。提供詳細(xì)的研究、確定過程及依據(jù)。 列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)， 包括項(xiàng)目、方法和限度， 說明 — 4 — 標(biāo)準(zhǔn)制定的依據(jù)， 對(duì)重要中間體的關(guān)鍵質(zhì)控方法， 應(yīng)提供必要的方法學(xué)驗(yàn) 證資料。若涉及異構(gòu)體的反應(yīng)，應(yīng)明確異構(gòu)體控制的方法和標(biāo)準(zhǔn)。 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià) 對(duì)無菌原料藥應(yīng)提供

9、無菌工藝步驟的規(guī)范的工藝驗(yàn)證報(bào)告， 該驗(yàn)證應(yīng)在本品的實(shí)際生產(chǎn)線進(jìn)行。 對(duì)于其他原料藥可僅提供工藝驗(yàn)證方案和空白的批生產(chǎn)記錄樣稿， 但應(yīng)同時(shí)提交上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書。 空白的批生產(chǎn)記錄樣稿應(yīng)是針對(duì)本品的實(shí)際生產(chǎn)線按照申報(bào)的工藝進(jìn)行的操作規(guī)程。 驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號(hào)及版本號(hào)， 且應(yīng)由合適人員（例如 QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻(xiàn)依據(jù)和 /或理論依據(jù)）。 提供詳細(xì)的研究資料、 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及圖譜， 說明在開發(fā)階段對(duì)哪些工藝步驟以何質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行了工藝

10、條件的優(yōu)選與放大研究， 以充分證明各步工藝均有充足的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，保證現(xiàn)有的研究與生產(chǎn)的規(guī)模、物料控制、操作流程及主要設(shè)備均已基本與大生產(chǎn)一致， 已生產(chǎn)的批數(shù)與各批產(chǎn)品的質(zhì)量均能反映出工藝具備一定的重現(xiàn)性， 進(jìn)而證明該申報(bào)工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性。 提供詳細(xì)的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論） ，以充 — 5 — 分證明關(guān)鍵工藝步驟及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。 詳細(xì)說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、 工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化） 及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究

11、資料。 可列表 表述，示例如下： 工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化匯總表 小試 中試 生產(chǎn) 批量 工藝路線是否變化 關(guān)鍵工藝參數(shù) 主要設(shè)備 提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下： 工藝研究數(shù)據(jù)匯總表 試制日 試制地 試制目的 / 批 樣品質(zhì)量 批號(hào) 注 1 收率 期 點(diǎn) 樣品用途 量 工藝 注 2含量 雜質(zhì) 性狀等

12、 注： 1.說明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途，例如工藝驗(yàn)證 /穩(wěn)定性研究； — 6 — 2.說明表中所列批次的生產(chǎn)工藝是否與 項(xiàng)下工藝一致，如不一致，應(yīng)明確不同點(diǎn)。 特性鑒定 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) （1）結(jié)構(gòu)確證 結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對(duì)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析， 如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑或者多晶型問題要詳細(xì)說明。 提供結(jié)構(gòu)確證用樣品純度、 批號(hào)，明

13、確精制方法 （一般情況下樣品的精制方法應(yīng)與工藝路線一致， 若有額外精制應(yīng)明確， 考慮到結(jié)構(gòu)確證樣品應(yīng)與實(shí)際產(chǎn)品一致，不鼓勵(lì)采用額外精制） ，如用到對(duì)照品，應(yīng)說明對(duì)照品來源、純度及批號(hào)； 提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進(jìn)行解析。 具體要求參見《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》 。 （2）理化性質(zhì) 提供詳細(xì)的理化性質(zhì)信息，包括：性狀 (如外觀，顏色，物理狀態(tài) )；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)； 比旋度，溶解性，吸濕性，溶液 pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài) （如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。 說明晶型研究信息，以充分證明與原研品的一致

14、性及自身產(chǎn)品批間的晶型一致性。如選擇與原研品不一致的晶型，應(yīng)有充分的依據(jù)。 雜質(zhì)譜分析 結(jié)合起始原料可能引入的雜質(zhì)、 原料藥的制備工藝（中間體、副產(chǎn)物）、 降解產(chǎn)物等，對(duì)可能存在的雜質(zhì)進(jìn)行全面的分析和研究，包括有機(jī)雜質(zhì)， — 7 — 無機(jī)雜質(zhì)，殘留溶劑和金屬雜質(zhì)等，分析雜質(zhì)的來源（合成原料引入的，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物， 貯藏、使用過程降解產(chǎn)生的， 或者其他途徑引入的，如，水、空氣、設(shè)備等）和類別（有機(jī)雜質(zhì)，無機(jī)雜質(zhì)，殘留溶劑 和金屬雜質(zhì)等），明確雜質(zhì)的性質(zhì)（一般毒性雜質(zhì)或者是特殊毒性雜質(zhì)） ，

15、說明雜質(zhì)的去向，如何控制。 應(yīng)提供對(duì)本品的降解途徑與降解產(chǎn)物進(jìn)行系統(tǒng)研究的詳細(xì)的試驗(yàn)資料和充分的文獻(xiàn)資料，明確本品的降解途徑與降解產(chǎn)物。 結(jié)合起始原料和本品的制備工藝， 詳細(xì)提供對(duì)原料藥可能存在的基因毒性雜質(zhì)所進(jìn)行的分析、 研究和控制的資料， 并根據(jù) ICH M7 指導(dǎo)原則的要求，制定合理的控制策略，必要時(shí)訂入本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。 雜質(zhì)譜分析結(jié)果可列表如下： 雜質(zhì)名稱 雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 雜質(zhì)類別 雜質(zhì)來源 性質(zhì) 雜質(zhì)去向及控制 提供已知雜質(zhì)相關(guān)

16、資料：若為法定雜質(zhì)（如，藥典雜質(zhì)） ，應(yīng)提供購買的證明資料，明確批號(hào)、純度等信息。 若為自制，應(yīng)提供相應(yīng)的制備工藝、結(jié)構(gòu)研究資料和標(biāo)定資料。 原料藥的質(zhì)量控制 — 8 — 應(yīng)提供充分的試驗(yàn)資料與文獻(xiàn)資料，證明仿制品的質(zhì)量與已上市原研 發(fā)廠產(chǎn)品的質(zhì)量是一致的， 仿制品的貨架期標(biāo)準(zhǔn)是合理可行的， 且不低于現(xiàn)行的技術(shù)指導(dǎo)原則與各國藥典的要求。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)， 如放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的方法、 限度不 同，應(yīng)分別進(jìn)行說明。并與其他藥典標(biāo)準(zhǔn)（如， CP、BP、

17、USP、EP 等） 進(jìn)行比較。 檢查項(xiàng)目 方法 放行標(biāo)準(zhǔn)限度 貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度 BP USP 等 外觀 溶液的顏色與 澄清度 溶液的 pH 鑒別 有關(guān)物質(zhì) 殘留溶劑 水分 重金屬 硫酸鹽 熾灼殘?jiān)? — 9 — 粒度分布 晶型 其他 含量 分析方法 提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中

18、各項(xiàng)目的具體檢測(cè)方法。 并對(duì)其他藥典收載的主要項(xiàng) 目（如，有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量）的方法列表進(jìn)行比較，示例如下： 有關(guān)物質(zhì)比較： 申報(bào)標(biāo)準(zhǔn) BP USP EP 等 方法 液相條件 限度 通過對(duì)不同方法的比較說明主要項(xiàng)目方法 （有關(guān)物質(zhì)等）的選擇依據(jù)。 分析方法的驗(yàn)證 按照《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》 《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》 《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等以及現(xiàn)行版《中華人民共和

19、國 —10— 藥典》附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，可按檢查方法逐項(xiàng)提 供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果，并提供相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下： 含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié) 項(xiàng)目 可接受標(biāo)準(zhǔn) 驗(yàn)證結(jié)果 專屬性 分離度不得小于 2.0，主峰的純 度因子應(yīng)大于 980 線性和范圍 定量限 準(zhǔn)確度 各濃度下的平均回收率均應(yīng)在 98.0%—102.0%之間， 9 個(gè)回收 率數(shù)據(jù)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差 （ RSD）應(yīng) 不大于 2.0%。 精密度 相對(duì)

20、標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 2.0%。 溶液穩(wěn)定性 耐用性 主峰的拖尾因子不得大于 2.0， 主峰與雜質(zhì)峰必須達(dá)到基線分 離；各條件下的含量數(shù)據(jù) （n=6） 的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 2.0%。 批檢驗(yàn)報(bào)告 提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)的驗(yàn)證批或生產(chǎn)批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù) —11— 提供充分的依據(jù)（包括我國與 ICH 頒布的指導(dǎo)原則、各國現(xiàn)行版藥典、原研廠同品種質(zhì)量對(duì)比研究的結(jié)果等） ，證明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的合理性。說明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確

21、定的依據(jù)。 提供和已上市原研發(fā)廠生產(chǎn)的原料藥 （或相應(yīng)的制劑） 進(jìn)行的質(zhì)量對(duì)比研究的資料及結(jié)果，以充分證明仿制品的質(zhì)量與已上市原研發(fā)廠產(chǎn)品的質(zhì)量是一致的。示例如下 : 樣品 上市產(chǎn)品 自制品 項(xiàng)目 （批號(hào)） 批號(hào) 批號(hào) 批號(hào) 性 外觀 狀 溶解度 熔點(diǎn) 檢 酸堿度 有關(guān)物質(zhì) 查 重金屬 熾灼殘?jiān)? 含量 —12—

22、 與上市產(chǎn)品雜質(zhì)比較研究的結(jié)果示例如下： 樣品 上市產(chǎn)品 自制品 雜質(zhì)（含量） （批號(hào)） 批號(hào) 批號(hào) 批號(hào) 已知 雜質(zhì) A 雜質(zhì) 雜質(zhì) B 雜質(zhì) C 其他單個(gè)雜質(zhì) 總雜質(zhì) 明確是否有超出鑒定限度的新雜質(zhì)， 并按照國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則的要求對(duì)這些雜質(zhì)進(jìn)行進(jìn)行必要的定性研究， 以證明其與原研廠產(chǎn)品中所含雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)是一致的，且雜質(zhì)含量不高于原研廠產(chǎn)品。 對(duì)照品 藥品研制過程中如果使用了法定對(duì)照品， 應(yīng)

23、說明來源并提供說明書和批號(hào)。 藥品研制過程中如果使用了自制對(duì)照品， 應(yīng)提供詳細(xì)的制備方法、 結(jié)構(gòu)研究、含量和純度標(biāo)定過程。 包裝材料和容器 —13— （1）包材類型、來源及相關(guān)證明文件： 項(xiàng)目 包裝容器 注 包材類型 包材生產(chǎn)商 包材注冊(cè)證號(hào) 包材注冊(cè)證有效期 包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào) 注：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。 例如，復(fù)合膜袋包裝組成為：聚酯 /鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯 /低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。

24、 提供包材的檢驗(yàn)報(bào)告（可來自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商） 。 （ 2）闡述包材的選擇依據(jù)。 （ 3）描述針對(duì)所選用包材進(jìn)行的支持性研究。 穩(wěn)定性 穩(wěn)定性總結(jié) 總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、 考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，對(duì)變化趨勢(shì)進(jìn)行分析， 并提出貯存條件和有效期。 可以表格形式提供以上資料，具體可參見制劑項(xiàng)下。 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 —14— 應(yīng)承諾對(duì)上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察， 并對(duì)每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)

25、定性考察， 如有異常情況應(yīng)及時(shí)通知管理當(dāng)局。 提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案。 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總 以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果， 并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件。色譜數(shù)據(jù)和圖譜提交要求參見制劑項(xiàng)下。 說明： 1．對(duì)于選用 CTD 格式提交申報(bào)資料的申請(qǐng)人，應(yīng)按照本要求整理、提交藥學(xué)部分的研究資料和圖譜。 申報(bào)資料的格式、 目錄及項(xiàng)目編號(hào)不能改變。即使對(duì)應(yīng)項(xiàng)目無相關(guān)信息或研究資料，項(xiàng)目編號(hào)和名稱也應(yīng)保留，可在項(xiàng)下注明“無相關(guān)研究內(nèi)容”或“不適用” 。對(duì)于以附件形式提交的資料，應(yīng)在相應(yīng)項(xiàng)下注明“參見附件（注明申報(bào)資料中的頁碼） 。 2．正文標(biāo)題采用宋體四號(hào)，正文為宋體小四號(hào)， 1.5 倍行間距，表格 采用豎版，宋體五號(hào)，單倍行間距。 —15—