糖化血紅蛋白測(cè)定試劑盒（酶法）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年第29號(hào)）

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附件2糖化血紅蛋白測(cè)定試劑盒（酶法）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)糖化血紅蛋白測(cè)定試劑盒（酶法）注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。本指導(dǎo)原則是對(duì)糖化血紅蛋白測(cè)定試劑盒（酶法）的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。一、適用范圍從方法學(xué)考慮，在本文中糖化血紅蛋白測(cè)定試劑是指以多步酶耦聯(lián)法為基本原理，利用全自動(dòng)、半自動(dòng)生化分析儀或分光光度計(jì)，在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室對(duì)人體全血樣本中糖化血紅蛋白占總血紅蛋白比例間接進(jìn)行體外定量分析的試劑。依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號(hào)），糖化血紅蛋白測(cè)定試劑盒管理類別為Ⅱ類，分類代號(hào)為 6840。本指導(dǎo)原則不適用于：（一）單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)的糖化血紅蛋白校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。（二）酶法原理之外的其他糖化血紅蛋白測(cè)定試劑盒。二、注冊(cè)申報(bào)材料要求（一）綜述資料綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014年第 44 號(hào)）的相關(guān)要求，下面著重介紹與糖化血紅蛋白測(cè)定試劑預(yù)期用途有關(guān)的臨床背景情況。糖化血紅蛋白（Haemoglobin A1c，HbA1c）測(cè)定試劑盒用于檢測(cè)人體樣本中糖化血紅蛋白的含量，臨床上主要用于糖尿?。―iabetes）的輔助診斷和血糖水平的監(jiān)控。糖化血紅蛋白的濃度主要反映被檢者過去 8—12 周體內(nèi)血糖的平均水平，不受抽血時(shí)間、是否空腹、是否使用胰島素以及其他能使血糖水平短暫波動(dòng)的因素影響。糖化血紅蛋白檢測(cè)特異性強(qiáng)、重復(fù)性好、靈敏度高, 被明確規(guī)定為國(guó)際公認(rèn)的糖尿病監(jiān)控“ 金標(biāo)準(zhǔn)” 。HbA1c 的檢測(cè)方法，常見的有色譜法、酶法和膠乳增強(qiáng)免疫比濁法等。其中酶法試劑又分為兩種，一種是在一次樣本與試劑的反應(yīng)中通過吸光度變化值直接測(cè)得糖化血紅蛋白占總血紅蛋白（Haemoglobin，Hb）百分比例的試劑（以下簡(jiǎn)稱一步法試劑） ，另一種是分別測(cè)定糖化血紅蛋白與總血紅蛋白的絕對(duì)濃度，進(jìn)而通過公式計(jì)算得出糖化血紅蛋白占總血紅蛋白比例的試劑（以下簡(jiǎn)稱兩步法試劑） 。以上兩種試劑均基于酶法的基本原理，但在工作模式、試劑組成、性能指標(biāo)等方面均存在差異，應(yīng)注意區(qū)分。（二）主要原材料研究資料（如需提供）主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證研究資料；質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的原料選擇、制備、定值過程及試驗(yàn)資料；校準(zhǔn)品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、實(shí)驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示；2.反應(yīng)原理介紹；3.檢測(cè)方法的介紹：含樣本采集、標(biāo)準(zhǔn)品和質(zhì)控品、測(cè)試步驟、結(jié)果計(jì)算等；4.反應(yīng)體系研究：含樣本采集及處理、樣本要求（抗凝劑的選擇） 、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件（波長(zhǎng)、溫度、時(shí)間等） 、校準(zhǔn)方法（如有） 、質(zhì)控方法等的研究資料；5.不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。（四）分析性能評(píng)估資料企業(yè)應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對(duì)試劑盒進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，包括具體研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法等詳細(xì)資料。對(duì)于糖化血紅蛋白測(cè)定試劑，建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究。1.精密度1.1 批內(nèi)重復(fù)性測(cè)量批內(nèi)重復(fù)性的評(píng)估應(yīng)至少包括兩個(gè)濃度水平的樣本進(jìn)行，兩個(gè)濃度都應(yīng)在試劑盒的測(cè)量范圍內(nèi)且有一定的臨床意義，通常選用該檢測(cè)指標(biāo)的正常參考值（范圍）附近和異常值樣本。樣本濃度不宜過小，否則易導(dǎo)致 CV 假性偏大。測(cè)量批內(nèi)重復(fù)性的評(píng)價(jià)方法并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)可依，可根據(jù)不同的試劑特征或企業(yè)的研究習(xí)慣進(jìn)行，前提是必須保證研究的科學(xué)合理性。具體實(shí)驗(yàn)方法可以參考相關(guān)的CLSI-EP 文件或《中國(guó)糖化血紅蛋白實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指南》進(jìn)行。建議在以下兩種方式中選擇一種對(duì)批內(nèi)重復(fù)性進(jìn)行評(píng)價(jià)。1.1.1 日間重復(fù)性：選擇兩個(gè)不同濃度水平的樣本（建議其濃度在醫(yī)學(xué)決定水平的兩側(cè)） ，進(jìn)行多日測(cè)定，計(jì)算所有測(cè)定結(jié)果變異系數(shù) CV，以百分?jǐn)?shù)表示。1.1.2 日內(nèi)重復(fù)性：選擇兩個(gè)不同濃度水平的樣本（建議其濃度在醫(yī)學(xué)決定水平的兩側(cè)） ，在單日（或單次檢測(cè)）內(nèi)進(jìn)行重復(fù)測(cè)定，計(jì)算相應(yīng)次數(shù)測(cè)定結(jié)果的變異系數(shù) CV，以百分?jǐn)?shù)表示。1.2 批間差用三個(gè)不同批號(hào)試劑盒，對(duì)樣本分別重復(fù)測(cè)定至少 3次，計(jì)算每個(gè)濃度樣本每批號(hào)測(cè)量結(jié)果的平均值（Xi，i=1、2、3）及每個(gè)濃度樣本三個(gè)批號(hào)測(cè)量結(jié)果的總平均值（XT ） ，得出批間相對(duì)極差（R） ，以百分?jǐn)?shù)表示。2.準(zhǔn)確度對(duì)測(cè)量準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià)依次包括：與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品（和/或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品）的偏差分析、企業(yè)參考品的偏差分析等方法，可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。（1）與國(guó)家（國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品的偏差分析目前糖化血紅蛋白有已知的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品，以其作為樣本，合理設(shè)置至少 2 個(gè)濃度，進(jìn)行測(cè)試，相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品檢測(cè)結(jié)果與既定靶值的相對(duì)偏差。（2）企業(yè)參考物質(zhì)的偏差分析由申請(qǐng)人提供企業(yè)參考物質(zhì)，測(cè)試方法與國(guó)家（國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品的偏差分析相同。如適用此做法，則企業(yè)需提供企業(yè)參考物質(zhì)的溯源性資料。3.線性范圍建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測(cè)的樣本相似。在濃度梯度的選擇上，應(yīng)使用具有溯源性的具有濃度差的樣本，或經(jīng)上一級(jí)方法或臨床已注冊(cè)上市的試劑盒驗(yàn)證其測(cè)值真實(shí)性的樣本，樣本濃度應(yīng)適當(dāng)覆蓋其線性范圍。線性范圍不得窄于（4% —12%） 。一般在預(yù)期測(cè)定范圍內(nèi)選擇 5—7 個(gè)濃度水平進(jìn)行測(cè)試。以預(yù)期濃度（xi）為自變量，以測(cè)定結(jié)果均值（yi ）為因變量做線性回歸，得出相關(guān)系數(shù) R。將預(yù)期濃度（xi ）代入線性回歸方程得到 xi 的估計(jì)值，計(jì)算測(cè)定結(jié)果均值（ yi）與相應(yīng)估計(jì)值的偏差。不強(qiáng)制要求企業(yè)對(duì)線性范圍內(nèi)的偏差進(jìn)行分段評(píng)估，如不分段，各濃度的相對(duì)偏差應(yīng)≤10% 。如分段，則分界點(diǎn)設(shè)置不宜過高，高于分界點(diǎn)的濃度相對(duì)偏差應(yīng)≤10%，低于分界點(diǎn)的濃度絕對(duì)偏差應(yīng)不高于分界點(diǎn)濃度的10%。對(duì)于兩步法試劑，不強(qiáng)制要求企業(yè)分別對(duì)血紅蛋白（Hb）試劑與糖化血紅蛋白（ HbA1c）試劑的線性進(jìn)行評(píng)價(jià)，如企業(yè)認(rèn)為有必要，可自行建立評(píng)價(jià)方式及線性范圍。無論是否分別對(duì)兩種試劑進(jìn)行評(píng)價(jià)，都應(yīng)評(píng)價(jià)糖化血紅蛋白占比（HbA1c%）的線性范圍。4.分析靈敏度（1）一步法試劑：測(cè)定一份已知濃度（建議在醫(yī)學(xué)決定水平附近）的樣本，計(jì)算該樣本產(chǎn)生的吸光度變化值（△A） ，并按照試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)曲線等比換算出某一指定濃度的HbA1c 所產(chǎn)生的吸光度差值（△A ） 。（2）兩步法試劑：測(cè)定一份已知濃度（建議在醫(yī)學(xué)決定水平附近）的樣本，分別計(jì)算該樣本與血紅蛋白試劑產(chǎn)生的吸光度變化值（△ A1）及樣本與糖化血紅蛋白試劑產(chǎn)生的吸光度變化值（△ A2） 。對(duì)于血紅蛋白試劑，按照試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)曲線等比換算出濃度為某一指定濃度的 Hb 所產(chǎn)生的吸光度差值（△ A1） ；對(duì)于糖化血紅蛋白試劑，按照試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)曲線等比換算出濃度為某一指定濃度的 HbA1c 所產(chǎn)生的吸光度差值（△A2） 。5.特異性（1）溶血（血紅蛋白） 、高脂、高膽紅素等干擾因素對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。（2）樣本中其他可能干擾試劑反應(yīng)的物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。（3）資料中所提到的干擾物質(zhì)，其干擾程度均不應(yīng)使用模糊的描述方式，而應(yīng)細(xì)化到干擾量，并提供相應(yīng)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)予以支持。6.校準(zhǔn)品及質(zhì)控品參照 GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計(jì)算相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其質(zhì)控范圍確定的相關(guān)資料。同時(shí)，應(yīng)對(duì)校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的賦值結(jié)果的瓶?jī)?nèi)均勻性、瓶間均勻性，以及其賦值結(jié)果的準(zhǔn)確度進(jìn)行評(píng)價(jià)。如校準(zhǔn)品或質(zhì)控品的基體不同于臨床常用樣本類型，還應(yīng)提交校準(zhǔn)物質(zhì)互換性的相關(guān)研究資料。7.其他需注意問題（1）對(duì)于適用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供如產(chǎn)品說明書【適用機(jī)型】項(xiàng)中所列的所有適用機(jī)型的性能評(píng)估資料。（2）不對(duì)試劑空白吸光度的評(píng)價(jià)作出要求，如企業(yè)認(rèn)為有必要對(duì)試劑空白吸光度進(jìn)行評(píng)價(jià)，應(yīng)自行建立評(píng)價(jià)方式，并在產(chǎn)品說明書及產(chǎn)品技術(shù)要求中作出相應(yīng)的描述與說明。（五）參考區(qū)間確定資料應(yīng)提交驗(yàn)證參考值（區(qū)間）所采用樣本來源及詳細(xì)的試驗(yàn)資料。應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)不應(yīng)低于 120 例。參考值研究結(jié)果應(yīng)在說明書【參考區(qū)間】項(xiàng)中進(jìn)行相應(yīng)說明。（六）穩(wěn)定性研究資料穩(wěn)定性研究主要包括注冊(cè)單元中所有組成部分的效期穩(wěn)定性及開瓶（復(fù)溶）穩(wěn)定性等，如有需要可增加運(yùn)輸穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性研究等。如試劑需要配制，還應(yīng)對(duì)配制后試劑的穩(wěn)定性進(jìn)行研究。企業(yè)可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。常用的穩(wěn)定性研究方案為證實(shí)試劑在經(jīng)過被作用于指定條件后仍能主要性能指標(biāo)要求或與未被作用于指定條件的試劑性能一致。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體方法及過程。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少 3 批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。（七）臨床評(píng)價(jià)資料試劑（盒）按照《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》及《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 16 號(hào)）執(zhí)行。1.研究方法選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能相近的同類產(chǎn)品作為對(duì)比試劑，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。建議企業(yè)盡量選擇方法學(xué)相同、線性范圍及精密度等性能接近的同類試劑作為對(duì)比試劑。2.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇應(yīng)選擇至少兩家經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)充分熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等） ，熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，考核試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，定期對(duì)儀器進(jìn)行校準(zhǔn)、保養(yǎng)，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。3.臨床試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗(yàn)操作過程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。臨床試驗(yàn)中所涉及的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說明書一致，且不應(yīng)超越參比試劑對(duì)樣本類型的檢測(cè)要求，如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應(yīng)采用其他合理方法對(duì)額外的樣本類型進(jìn)行驗(yàn)證。開展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照試驗(yàn)用體外診斷試劑的類別、風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期用途等特性，組織制定科學(xué)、合理的臨床試驗(yàn)方案。一般應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：（1）一般信息（包括產(chǎn)品信息、臨床試驗(yàn)開展的時(shí)間和人員等相關(guān)信息、申請(qǐng)人相關(guān)信息等） ；（2）臨床試驗(yàn)的背景資料；（3）試驗(yàn)?zāi)康?；?）試驗(yàn)設(shè)計(jì)；（5）評(píng)價(jià)方法；（6）統(tǒng)計(jì)方法；（7）對(duì)臨床試驗(yàn)方案修正的規(guī)定；（8）臨床試驗(yàn)涉及的倫理問題和說明、 《知情同意書》文本（如有） ；（9）數(shù)據(jù)處理與記錄保存;（10）其他需要說明的內(nèi)容。4.研究對(duì)象的選擇選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對(duì)象。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，建議對(duì)各類人群分別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。糖化血紅蛋白檢測(cè)樣本通常為全血，總體樣本數(shù)不少于 200 例，異常值樣本不少于 30％。樣本中待測(cè)物濃度應(yīng)覆蓋待評(píng)試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。申報(bào)的樣本類型均應(yīng)在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。如產(chǎn)品發(fā)生涉及檢測(cè)條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項(xiàng)，臨床樣本總數(shù)至少為 100 例，并在至少 2 家（含 2 家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)；變更抗體等主要原材料的供應(yīng)商、參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項(xiàng)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)。全血應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實(shí)驗(yàn)中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如相關(guān)分析、線性回歸、配對(duì) t 檢驗(yàn)等。建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，即評(píng)價(jià)考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。6.結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證對(duì)于比較研究試驗(yàn)中測(cè)定結(jié)果不符的樣本，應(yīng)采用“金標(biāo)準(zhǔn)” 或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，以便對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。如無需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說明理由。7.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。申請(qǐng)人或臨床試驗(yàn)牽頭單位應(yīng)對(duì)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的報(bào)告進(jìn)行匯總，并完成臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。臨床試驗(yàn)報(bào)告的格式及內(nèi)容如下：7.1 首篇首篇是每份臨床試驗(yàn)報(bào)告的第一部分，所有臨床試驗(yàn)報(bào)告均應(yīng)包含該部分內(nèi)容。7.1.1 封面標(biāo)題包括試驗(yàn)用體外診斷試劑的通用名稱、試驗(yàn)開始日期、試驗(yàn)完成日期、主要研究者（簽名） 、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（蓋章）、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、申請(qǐng)人（蓋章） 、申請(qǐng)人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報(bào)告日期、原始資料保存地點(diǎn)。7.1.2 目錄列出整個(gè)臨床試驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容目錄和對(duì)應(yīng)頁碼。7.1.3 研究摘要對(duì)臨床試驗(yàn)情況進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。7.1.4 試驗(yàn)研究人員列出臨床試驗(yàn)主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責(zé)及其簡(jiǎn)歷（列于附件中） ，主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人、臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫人。7.1.5 縮略語臨床試驗(yàn)報(bào)告中所用的縮略語的全稱。7.2 正文內(nèi)容和報(bào)告格式7.2.1 基本內(nèi)容引言。介紹與臨床試驗(yàn)產(chǎn)品有關(guān)的背景情況：包括（1）被測(cè)物的來源、生物及理化性質(zhì)；（2）臨床預(yù)期使用目的，所針對(duì)的目標(biāo)適應(yīng)癥人群，目前針對(duì)該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等；（3）所采用的方法、原理、技術(shù)要求等；（4）國(guó)內(nèi)外已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。說明申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)間的合作關(guān)系。7.2.2 研究目的。說明本臨床試驗(yàn)所要達(dá)到的目的。7.2.3 試驗(yàn)管理。對(duì)試驗(yàn)管理結(jié)構(gòu)的描述。管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計(jì)/ 數(shù)據(jù)管理情況以及試驗(yàn)中發(fā)生的問題及其處理措施等。7.2.4 試驗(yàn)設(shè)計(jì)。7.2.4.1 試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述。試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)和方案的描述應(yīng)清晰、簡(jiǎn)潔，必要時(shí)采用圖表等直觀的方式。試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應(yīng)詳細(xì)敘述。應(yīng)包括：（1）臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹；（2）病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)；（3）樣本類型，樣本的收集、處理及保存等；（4）統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)7.2.4.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)方法選擇。試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)包括以下內(nèi)容：（1）樣本量及樣本量確定的依據(jù)。（2）樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。（3）樣本采集、保存、運(yùn)輸方法等。（4）對(duì)比試劑的確立。（5）臨床試驗(yàn)用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來源、批號(hào)、效期及保存條件，對(duì)比試劑的注冊(cè)情況?？己嗽噭┖蛥⒈仍噭┑拿Q、批號(hào)、有效期及所用機(jī)型等信息。（6）質(zhì)量控制方法。對(duì)質(zhì)量控制方法進(jìn)行簡(jiǎn)要的闡述。試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對(duì)檢測(cè)精密度、質(zhì)控品回收（或測(cè)量值） 、抽查結(jié)果評(píng)估；（7）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法。對(duì)各研究單位的病例數(shù)、病種分布情況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。①數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測(cè)或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對(duì)異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對(duì)方案的修改。②定量值相關(guān)性和一致性分析用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以 y=a+bx 和R2 的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y 是考核試劑結(jié)果，x 是參比試劑結(jié)果，b 是方程斜率，a 是 y 軸截距，R2 是判定系數(shù)，同時(shí)應(yīng)給出 b 的 95%（或 99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。（8）具體試驗(yàn)過程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長(zhǎng)期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗(yàn)等。（9）試驗(yàn)過程中方案的修改。一般情況下，臨床試驗(yàn)方案不宜更改。試驗(yàn)過程中對(duì)方案的任何修改均應(yīng)說明，對(duì)更改的時(shí)間、理由、更改過程及有無備案進(jìn)行詳細(xì)闡述并論證其對(duì)整個(gè)研究結(jié)果評(píng)價(jià)的影響。7.2.5 臨床試驗(yàn)結(jié)果及分析。7.2.6 討論和結(jié)論。對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。7.3 有關(guān)臨床試驗(yàn)中特別情況的說明7.4 附件7.4.1 臨床試驗(yàn)中所采用的其他試驗(yàn)方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗(yàn)方法、診斷試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品說明書及注冊(cè)批準(zhǔn)情況。7.4.2 臨床試驗(yàn)中的所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)，需由臨床試驗(yàn)操作者、復(fù)核者簽字，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)蓋章（封面蓋章和騎縫章） 。7.4.3 主要參考文獻(xiàn)。7.4.4 主要研究者簡(jiǎn)歷。7.4.5 申請(qǐng)人需要說明的其他情況等。（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合 YY/T 0316—2008/ISO 14971： 2007《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。（九）產(chǎn)品技術(shù)要求產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》和《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》的相關(guān)規(guī)定。如已有相應(yīng)的國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，則企業(yè)技術(shù)要求的要求不得低于其相關(guān)要求。作為定量檢測(cè)試劑，糖化血紅蛋白檢測(cè)產(chǎn)品的注冊(cè)檢測(cè)應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：物理特性、線性范圍、準(zhǔn)確度、分析靈敏度、批內(nèi)重復(fù)性、批間重復(fù)性等。各性能指標(biāo)的檢驗(yàn)方法應(yīng)清晰明了且具可操作性。下面就技術(shù)要求中涉及的相關(guān)內(nèi)容作簡(jiǎn)要敘述。1.產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說明（1）試劑組成及規(guī)格明確試劑的組成及規(guī)格。（2）試劑盒組成成分明確試劑盒中每個(gè)組分的主要組成成分。2.性能指標(biāo)：2.1 外觀符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的正常外觀要求。2.2 裝量液體試劑的裝量應(yīng)不少于標(biāo)示值。2.3 精密度2.3.1 日間重復(fù)性測(cè) 試 兩 個(gè) 不 同 濃 度 水 平 的 樣 本 ， 變 異 系 數(shù) CV 結(jié) 果 均 應(yīng)≤3%。2.3.2 日內(nèi)重復(fù)性：測(cè) 試 兩 個(gè) 不 同 濃 度 水 平 的 樣 本 ， 變 異 系 數(shù) CV 結(jié) 果 均 應(yīng)≤3%。2.4 批間差三個(gè)不同批號(hào)試劑盒測(cè)試相同樣本，相對(duì)極差 R 應(yīng)≤10%。2.5 分析靈敏度2.5.1 對(duì)于一步法試劑，測(cè)試濃度為 6%的樣本時(shí)，吸光度差值△A 應(yīng)≥0.020 。2.5.2 對(duì)于兩步法試劑，用血紅蛋白試劑測(cè)試濃度為120μmol/L 的血紅蛋白樣本時(shí)，吸光度差值△A 應(yīng)符合企業(yè)要求；用糖化血紅蛋白試劑測(cè)試濃度為 5.0μmol/L 的糖化血紅蛋白樣本時(shí)，吸光度差值△A 應(yīng)符合企業(yè)要求。2.6 線性范圍在[4%—12%]的區(qū)間內(nèi)，線性相關(guān)系數(shù) r 應(yīng)≥0.990；不強(qiáng)制要求企業(yè)對(duì)線性范圍內(nèi)的偏差進(jìn)行分段評(píng)估，如不分段，各濃度的相對(duì)偏差應(yīng)≤10%。如分段，則分界點(diǎn)設(shè)置不宜過高，高于分界點(diǎn)的濃度相對(duì)偏差應(yīng)≤10%，低于分界點(diǎn)的濃度絕對(duì)偏差應(yīng)不高于分界點(diǎn)濃度的 10%。2.7 準(zhǔn)確度2.7.1 與國(guó)家（國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品的相對(duì)偏差相對(duì)偏差應(yīng)不超過±10%。2.7.2 企業(yè)參考物質(zhì)的相對(duì)偏差相對(duì)偏差應(yīng)不超過±10%。2.8 均勻性（適用于校準(zhǔn)品或質(zhì)控品）2.8.1 瓶?jī)?nèi)均勻性賦值結(jié)果的瓶?jī)?nèi)均勻性（瓶?jī)?nèi)重復(fù)性變異系數(shù)）應(yīng)符合企業(yè)要求。2.8.2 瓶間均勻性賦值結(jié)果的瓶間均勻性（瓶間重復(fù)性變異系數(shù)）應(yīng)符合企業(yè)要求。2.9 賦值準(zhǔn)確度（適用于校準(zhǔn)品或質(zhì)控品）選用適當(dāng)?shù)膮⒖嘉镔|(zhì)（有證參考物質(zhì)、其他公認(rèn)的參考物質(zhì)、制造者溯源文件聲稱的參考物質(zhì)或參考測(cè)量程序賦值血清均可）對(duì)校準(zhǔn)品進(jìn)行試驗(yàn)，其量值傳遞的準(zhǔn)確度應(yīng)滿足企業(yè)要求。3.檢驗(yàn)方法3.1 外觀正常視力目測(cè)檢查，應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的正常外觀要求。3.2 裝量通用量具測(cè)量，應(yīng)不少于標(biāo)示值。3.3 精密度3.3.1 日間重復(fù)性：選擇兩個(gè)不同濃度的樣本（建議其濃度在醫(yī)學(xué)決定水平的兩側(cè)） ，每天測(cè) 2 次，其中時(shí)間間隔不少于 2 小時(shí)，每次測(cè)試重復(fù) 2 次，連續(xù)測(cè)定 20 天，計(jì)算80 次測(cè)定結(jié)果的平均值（M）和標(biāo)準(zhǔn)差（S） ，根據(jù)公式（1） 、 （2）計(jì)算變異系數(shù) CV。式中：X——系列測(cè)定值；――測(cè)定均值；n――測(cè)定次數(shù)；S――標(biāo)準(zhǔn)差。3.3.2 日內(nèi)重復(fù)性：對(duì)兩個(gè)不同濃度的樣本（建議其濃度在醫(yī)學(xué)決定水平的兩側(cè)）使用同一批號(hào)試劑在 1 日內(nèi)分別重復(fù)測(cè)定至少 10 次，計(jì)算相應(yīng)次數(shù)測(cè)定結(jié)果的平均值（M ）和標(biāo)準(zhǔn)差（S） ，根據(jù)公式（1） 、 （2）計(jì)算變異系數(shù)CV。3.4 批間差用三個(gè)不同批號(hào)試劑盒，對(duì)樣本分別重復(fù)測(cè)定至少 3次，計(jì)算每個(gè)濃度樣本每批號(hào)測(cè)量結(jié)果的平均值（Xi，i=1、2、3）及每個(gè)濃度樣本三個(gè)批號(hào)測(cè)量結(jié)果的總平均值（XT） ，根據(jù)公式得出批間相對(duì)極差（R） 。式中：―― 中的最大值；maxi―― 中的最小值；ini――3 批試劑檢測(cè)均值。T3.5 分析靈敏度一步法試劑：測(cè)定一份指定濃度的樣本，重復(fù)測(cè)定 3次，計(jì)算該樣本產(chǎn)生的吸光度變化值（△ A） ，取 3 次結(jié)果的均值，按照試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)曲線等比換算出濃度為 6%的 HbA1c所產(chǎn)生的吸光度差值（△A0 ） 。△A0=△A 樣本 ×C0/C 樣本…………………………（5）式中：△A 樣本 ――測(cè)試得出的吸光度變化值均值C0――要求規(guī)定的濃度（即 6%）C 樣本――已知的樣本濃度兩步法試劑：測(cè)定一份指定濃度的樣本，重復(fù)測(cè)定 3次，分別計(jì)算該樣本與血紅蛋白試劑產(chǎn)生的吸光度變化值（△ A1）及樣本與糖化血紅蛋白試劑產(chǎn)生的吸光度變化值（△ A2） ，取 3 次結(jié)果的均值。對(duì)于血紅蛋白試劑，按照試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)曲線等比換算出濃度為 120μmol/L 的 Hb 所產(chǎn)生的吸光度差值（△A1） ；對(duì)于糖化血紅蛋白試劑，按照試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)曲線等比換算出濃度為 5.0μmol/L 的 HbA1c 所產(chǎn)生的吸光度差值（△A2） 。3.6 線性范圍在預(yù)期測(cè)定范圍內(nèi)選擇 5—7 個(gè)濃度水平進(jìn)行測(cè)試。以預(yù)期濃度（xi）為自變量，以測(cè)定結(jié)果均值（yi）為因變量做線性回歸，得出相關(guān)系數(shù) r。將預(yù)期濃度（xi）代入線性回歸方程得到 xi 的估計(jì)值，計(jì)算測(cè)定結(jié)果均值（yi）與相應(yīng)估計(jì)值的偏差。式中： xi――測(cè)定管溶液的理論濃度；yi――與測(cè)定管溶液濃度相對(duì)應(yīng)的實(shí)際測(cè)量值；i――1，2，3，……，n；3.7 準(zhǔn)確度3.7.1 與國(guó)家（國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品的偏差分析合理設(shè)置至少 2 個(gè)濃度，進(jìn)行測(cè)試，每個(gè)樣本重復(fù) 3次，根據(jù)公式計(jì)算對(duì)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品檢測(cè)結(jié)果與既定靶值的相對(duì)偏差。3.7.2 企業(yè)參考物質(zhì)的偏差分析檢驗(yàn)方法同 3.7.1。4.如注冊(cè)單元中包含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，其性能指標(biāo)的檢驗(yàn)方法應(yīng)在技術(shù)要求中予以描述。應(yīng)當(dāng)包括準(zhǔn)確度、均勻性、開瓶/復(fù)溶穩(wěn)定性的檢驗(yàn)方法的詳細(xì)描述。（十）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》要求，首次申請(qǐng)注冊(cè)的第二類產(chǎn)品應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊(cè)檢測(cè)。承接注冊(cè)檢測(cè)的機(jī)構(gòu)在出具檢測(cè)報(bào)告的同時(shí)，應(yīng)出具相應(yīng)的檢測(cè)預(yù)評(píng)價(jià)表，預(yù)評(píng)價(jià)表在提交注冊(cè)資料時(shí)應(yīng)隨注冊(cè)檢測(cè)資料時(shí)一并提交。（十一）產(chǎn)品說明書產(chǎn)品說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗(yàn)方法、檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。結(jié)合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 17 號(hào)）的要求，下面對(duì)糖化血紅蛋白測(cè)定試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，以指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)人員更合理地完成說明書編制。1.【產(chǎn)品名稱】（1）試劑（盒）名稱由三部分組成：被測(cè)物名稱、用途、方法或原理。例如：糖化血紅蛋白測(cè)定試劑盒（酶法） 。（2）英文名稱應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯，不宜只寫縮寫。2． 【包裝規(guī)格】（1）應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求包裝規(guī)格一致；（2）應(yīng)能清晰地描述出試劑盒的構(gòu)成，不得出現(xiàn)試劑盒的組成成分與包裝規(guī)格中描述不一致的情況。（3）應(yīng) 注 明 可 測(cè) 試 的 樣 本 數(shù) 或 裝 量 ， 如 ××測(cè) 試 /盒 、××mL。（4）如不同包裝規(guī)格有與之特定對(duì)應(yīng)的機(jī)型，則應(yīng)同時(shí)明確適用機(jī)型。3.【預(yù)期用途】應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：（1）說明試劑盒用于直接或間接定量檢測(cè)人體全血樣本中糖化血紅蛋白占總血紅蛋白的比例；（2）應(yīng)強(qiáng)調(diào)（可使用不同的描述方式）：臨床意義是反映被檢者過去 8—12 周體內(nèi)血糖的平均水平，而非樣本采集時(shí)的瞬間血糖水平；是血糖控制水平監(jiān)控的金標(biāo)準(zhǔn)，但不是確診糖尿病的金標(biāo)準(zhǔn)。4.【檢驗(yàn)原理】應(yīng)詳細(xì)闡明試劑的工作原理，至少應(yīng)包括用以區(qū)分一步法試劑及兩步法試劑的描述，明確是否需要測(cè)試總血紅蛋白（Hb） ；是否需要通過計(jì)算得出結(jié)果。如一步法試劑：全血經(jīng)溶血處理后，用特異蛋白內(nèi)切酶將 Hb 酶解消化成果糖氨基酸，再經(jīng)果糖氨基酸氧化酶作用下產(chǎn)生過氧化氫（Hydrogenperoxide，H2O2） ，H2O2 的濃度與血液中HbA1c 的含量成正比，H2O2 在過氧化物酶的作用下與相應(yīng)的色原耦聯(lián)，從而得知樣本中 HbA1c 的含量。5.【主要組成成分】（1）說明試劑盒包含組分的名稱信息，如果對(duì)于正確的操作或使用者理解其用途很重要，應(yīng)詳細(xì)說明。（2）應(yīng)說明工作液的主要組成成分。如注冊(cè)單元含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品也應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)說明，并注明其定值及溯源性。溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級(jí)別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號(hào)。如：校準(zhǔn)品：為糖化血紅蛋白凍干品，校準(zhǔn)品具有批特異性，每批定值，定值見瓶簽標(biāo)示，量值可溯源至GBW09181—09183 或國(guó)際參考物質(zhì) BCR405。6． 【儲(chǔ)存條件及有效期】（1）對(duì)試劑盒的效期穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息做詳細(xì)介紹，包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。如注冊(cè)單元含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品且其形態(tài)為干粉，則應(yīng)對(duì)復(fù)溶后的儲(chǔ)存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。如試劑需要配制，則應(yīng)對(duì)配制后的試劑的儲(chǔ)存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。（2）保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”、 “室溫”，應(yīng)直接以℃為單位。小于 3 個(gè)月的穩(wěn)定期限應(yīng)以日或小時(shí)為單位，大于或等于 3 個(gè)月的穩(wěn)定期限應(yīng)以月為單位。7.【適用機(jī)型】注明所適用的儀器類型，應(yīng)細(xì)化到型號(hào)。如需要可提供與儀器有關(guān)的信息以指導(dǎo)用戶操作。8.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：樣本類型、處理方式、保存期限、保存條件（短期、長(zhǎng)期）等。應(yīng)描述樣本的采集條件、添加物等可能對(duì)檢測(cè)結(jié)果造成的影響。全血樣本應(yīng)明確描述使用何種抗凝劑。9.【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：（1）試劑配制方法（如有） 、注意事項(xiàng)。（2）詳細(xì)描述樣本的檢測(cè)前處理方法。（3）試驗(yàn)條件：溫度、時(shí)間、儀器波長(zhǎng)等以及試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)。（4）如有校準(zhǔn)品，應(yīng)說明校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、推薦的校準(zhǔn)周期，以及何種情況須重新校準(zhǔn)。（5）如有質(zhì)控品，應(yīng)說明質(zhì)控品的使用方法、注意事項(xiàng)、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。10.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】詳述以下性能指標(biāo)：（1）本試劑盒可達(dá)到的線性范圍。如對(duì)線性范圍內(nèi)的偏差進(jìn)行分段評(píng)估，說明線性分界點(diǎn)及分界點(diǎn)兩側(cè)象限各自的偏差評(píng)價(jià)方式及偏差允許范圍。（2）批內(nèi)精密度以變異系數(shù)（CV）的形式表示；批間精密度以相對(duì)極差（R）的形式表示。（3）試劑分析靈敏度：檢測(cè)某一濃度（盡量靠近醫(yī)學(xué)決定水平）樣本時(shí)吸光度差值的范圍。（4）準(zhǔn)確度以預(yù)期值的百分率（或與預(yù)期值的相對(duì)偏差）表示。11.【參考區(qū)間】根據(jù)檢測(cè)系統(tǒng)的報(bào)值方式注明常用樣本類型的正常參考值（范圍） ，可根據(jù)參考范圍的確定方法對(duì)不同性別、年齡等分別描述，如作出此種描述，應(yīng)簡(jiǎn)單說明參考范圍的確定方法。提供 NGSP 測(cè)定結(jié)果與 IFCC 測(cè)定結(jié)果的換算公式。建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考值（范圍） ”。12.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】應(yīng)根據(jù)其臨床意義對(duì)可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。說明試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/ 體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查等情況綜合考慮。說明在何種情況下應(yīng)對(duì)樣本進(jìn)行重復(fù)測(cè)試，以及在重復(fù)測(cè)試時(shí)需要采取的樣本處理方式。強(qiáng)調(diào)當(dāng)檢測(cè)結(jié)果超過線性范圍時(shí)是否適用稀釋檢測(cè)的處理方式。如不適用，應(yīng)說明。如適用，說明最大稀釋倍數(shù)。13.【檢驗(yàn)方法的局限性】明確常見干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，企業(yè)可根據(jù)自身情況對(duì)特殊干擾物進(jìn)行說明，并注明可接受的最高限值，不應(yīng)使用模糊的描述方式。不建議使用存在明顯干擾物如乳糜、黃疸等樣本。14.【注意事項(xiàng)】不一定作為單獨(dú)項(xiàng)目列出，但說明書中應(yīng)包括以下內(nèi)容：（1）說明不同分析系統(tǒng)間的檢測(cè)結(jié)果可能存在的差異。（2）說明對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對(duì)待。（3）說明檢測(cè)過程中應(yīng)嚴(yán)格按照說明書提供的操作步驟及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室規(guī)范要求進(jìn)行操作，否則可能對(duì)結(jié)果造成的影響。（4）說明樣本處理后放置時(shí)間對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。（5）說明質(zhì)控檢測(cè)結(jié)果對(duì)臨床檢測(cè)結(jié)果的重要性。（6）其他需要說明的注意事項(xiàng)。15.【標(biāo)識(shí)的解釋】如有圖形或符號(hào)，請(qǐng)解釋其代表的意義。16.【參考文獻(xiàn)】注明引用參考文獻(xiàn)，其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。17.【基本信息】17.1 境內(nèi)體外診斷試劑17.1.1 注冊(cè)人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人/ 生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào)。17.1.2 委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào)。17.2 進(jìn)口體外診斷試劑按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，代理人的名稱，住所，聯(lián)系方式。18． 【醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)。19． 【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】應(yīng)注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請(qǐng)，還應(yīng)該同時(shí)注明說明書的修改日期。三、審查關(guān)注點(diǎn)（一）說明書中預(yù)期用途、儲(chǔ)存條件及有效期、檢驗(yàn)方法、參考范圍、產(chǎn)品性能指標(biāo)、抗干擾能力等描述應(yīng)分別與臨床評(píng)價(jià)資料、穩(wěn)定性研究資料、主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系研究資料、參考范圍研究資料、分析性能評(píng)估資料的研究結(jié)論相一致。（二）由于基于酶法原理的試劑分為一步法試劑和兩步法試劑，試劑組成、性能指標(biāo)等方面存在差異，審查時(shí)予以關(guān)注。（三）關(guān)注臨床試驗(yàn)所采用的樣本類型、樣本量及臨床研究單位的選擇、對(duì)比試劑的選擇、統(tǒng)計(jì)方法及研究結(jié)果、臨床方案及報(bào)告撰寫的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》對(duì)相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。（四）由于糖化血紅蛋白試劑盒（酶法）存在一定的特殊性，本指導(dǎo)原則未對(duì)其空白吸光度作出評(píng)價(jià)要求，對(duì)于兩步法試劑，也不分別對(duì)其兩種試劑作要求。如注冊(cè)人對(duì)相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了研究并作出了描述或給出了指標(biāo)，則應(yīng)關(guān)注其設(shè)置該指標(biāo)合理性。四、名詞解釋（一）糖化血紅蛋白（Haemoglobin A1c，HbA1c）：人體血液中紅細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白與血糖不可逆結(jié)合的產(chǎn)物。（二）準(zhǔn)確度（Accuracy）：一個(gè)測(cè)量值與可接受的參考值間的一致程度。（三）分析特異性（Analytical Specificity）：測(cè)量程序只測(cè)量被測(cè)量物的能力。分析特異性用于描述檢測(cè)程序在樣本中有其他物質(zhì)存在時(shí)只測(cè)量被測(cè)量物的能力。通常以一個(gè)被評(píng)估的潛在干擾物清單來描述，并給出在特定醫(yī)學(xué)相關(guān)濃度值水平的分析干擾程度。（四）線性（Linearity ）：在給定測(cè)量范圍內(nèi)，給出的測(cè)量結(jié)果與樣品中實(shí)際存在的被測(cè)量物的值成比例的能力。線性是描述一個(gè)測(cè)量系統(tǒng)的測(cè)量示值或測(cè)量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。（五）精密度（Precision）：在規(guī)定條件下，相互獨(dú)立的測(cè)試結(jié)果之間的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法得到的測(cè)量精密度的數(shù)字形式表示，如標(biāo)準(zhǔn)差（SD）和變異系數(shù)（CV） 。（六）參考物質(zhì)（Reference Material）：具有一種或多種足夠均勻和很好地確定了特性，用于校準(zhǔn)測(cè)量裝置、評(píng)價(jià)測(cè)量方法或給材料賦值的一種材料或物質(zhì)。對(duì)于該項(xiàng)目，指國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、可溯源至 IFCC 糖化血紅蛋白參考方法或標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、可溯源至 NGSP 參考方法或標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。五、參考文獻(xiàn)（一） 《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令 5 號(hào)）（二） 《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 第 16 號(hào)）（三） 《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 第 17 號(hào)）（四）Corinne E. Joshu, Anna E. Prizment, Paul J. Dluzniewski, et al. Glycated hemoglobin and cancer incidence and mortality in the Atherosclerosis in Communities (ARIC) Study, 1990 —2006 [J]. Int. J. Cancer, 2012, 131(7): 1667—1677（五）Selvin Elizabeth, Steffes Michael W, Zhu Hong, et al. Glycated hemoglobin, diabetes, and cardiovascular risk in nondiabetic adults [J]. The New England journal of medicine, 2010, 362(9): 800—811（六）全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程(第三版). 葉應(yīng)嫵,王毓三主編,中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部醫(yī)政司編.東南大學(xué)出版社,2006:712.（七）GB/T 26124—2011 《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒） 》糖化血紅蛋白測(cè)定試劑盒（酶法）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則編制說明一、指導(dǎo)原則編寫目的為了指導(dǎo)和規(guī)范糖化血紅蛋白測(cè)定試劑盒（酶法）技術(shù)審評(píng)工作，幫助審評(píng)人員理解和掌握該類產(chǎn)品的性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評(píng)工作基本要求和尺度，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評(píng)價(jià)；同時(shí)也為生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品注冊(cè)工作提供指導(dǎo)。二、指導(dǎo)原則編寫依據(jù)（一） 《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》 （國(guó)務(wù)院令第 650 號(hào)）（二） 《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號(hào)）（三） 《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 16 號(hào)）（四） 《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 17 號(hào)）（五） 《糖化血紅蛋白實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指南》（六）GB/T 26124—2011《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒） 》（七）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件。