化藥原料藥CTDS

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1、化學仿制原料藥 CTD 格式申報資料撰寫要求 一、目 錄 3.2.S 原料藥 基本信息 藥品名稱 結(jié)構(gòu) 理化性質(zhì) 生產(chǎn)信息 生產(chǎn)商 生產(chǎn)工藝和過程控制 物料控制 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 工藝驗證和評價 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 特性鑒定 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) 雜質(zhì) 原料藥的質(zhì)量控制 質(zhì)量標準 分析方法 分析方法的驗證 批檢驗報告 質(zhì)量標準制定依據(jù) 對照品 包裝材料和容器 穩(wěn)定性 穩(wěn)定性總結(jié) 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 二、申報資料正文及撰寫要求 基本信息 藥品名稱 提供原料藥的中英文通用名、化學名，化學文摘（CAS）號以及其他名 稱（包

2、括國外藥典收載的名稱），應(yīng)與中國藥典或上市產(chǎn)品收載一致。 結(jié)構(gòu) 提供原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng) 特別說明，應(yīng)與中國藥典或上市產(chǎn)品收載一致。 理化性質(zhì) 提供文獻（一般來源于藥典和默克索引等）收載的原料藥的物理和化學 性質(zhì)，具體包括如下信息：性狀 （如外觀、顏色、物理狀態(tài) ）；熔點或沸點；比 旋度，溶解性，溶液 pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài) （如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。 列表提供與已上市產(chǎn)品或藥典收載標準進行理化性質(zhì)比較研究的資料。 生產(chǎn)信息 生產(chǎn)商 生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場所的地 址、電

3、話、傳真等。 生產(chǎn)工藝和過程控制 （1） 工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖，標明工藝參數(shù)和所用溶 劑。如為化學合成的原料藥，還應(yīng)提供其化學反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、 中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學結(jié)構(gòu)式，并明確反應(yīng)副產(chǎn)物 和副反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)生及控制方法。 （2） 工藝描述：以目前生產(chǎn)的最大批量為例，按工藝流程來詳細描述各 步工藝操作。列明各反應(yīng)的設(shè)備、物料的投料量（重量、摩爾比）、、反應(yīng)條 件（溫度、時間等）、反應(yīng)進程控制方法與指標、后處理方式、分離純化的 詳細過程、各中間體的重量與收率，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及 中間體的質(zhì)控指標。 （3） 生產(chǎn)設(shè)備：列表提供

4、本品實際生產(chǎn)線的主要生產(chǎn)設(shè)備的相關(guān)信息， 如型號、材質(zhì)、操作原理、正常的批量范圍、生產(chǎn)廠、用于的反應(yīng)步驟等， 并說明與現(xiàn)有最大的生產(chǎn)批量的匹配性。如現(xiàn)有最大的生產(chǎn)批量所用主要生 產(chǎn)設(shè)備與實際生產(chǎn)線的不一致，應(yīng)提供相應(yīng)的放大研究與驗證的試驗依據(jù)， 以證明在實際生產(chǎn)線上能采用工藝驗證報告或空白的批生產(chǎn)記錄上的工藝穩(wěn) 定地生產(chǎn)出合格的原料藥。 （4） 說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍，如擬定的大生產(chǎn)的批量范圍超出了目 前生產(chǎn)的最大批量，應(yīng)提供充分的放大研究與驗證的依據(jù)。 物料控制 按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料 （如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟

5、。示例 如下： 物料控制信息 物料名稱 質(zhì)量標準 生產(chǎn)商 使用步驟 提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標準，或提供內(nèi)控標準（包括 項目、檢測方法和限度），并提供必要的方法學驗證資料。 對于外購的起始原料，如離終產(chǎn)品僅三步化學反應(yīng)以內(nèi)，為避免對原料 藥的質(zhì)量引入不可控因素，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導原則、技術(shù)要求提供其制 備工藝資料，并對雜質(zhì)進行全面的分析和控制，明確可能對后續(xù)反應(yīng)影響的 雜質(zhì)或可能引入終產(chǎn)品的雜質(zhì)（如，無機雜質(zhì)、有機雜質(zhì)、有機溶劑等）， 在此基礎(chǔ)上采用適當?shù)模ū匾獣r經(jīng)規(guī)范驗證的）分析方法進行控制，并根據(jù)

6、各雜質(zhì)對后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的限度要求。應(yīng)提供生產(chǎn)商 出具的制備工藝、內(nèi)控質(zhì)量標準、質(zhì)檢報告，詳細提供原料藥廠制訂的內(nèi)控 標準以及內(nèi)控標準（尤其是雜質(zhì)限度與含量）的制定依據(jù)。 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù) 控制范圍。提供詳細的研究、確定過程及依據(jù)。 列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標準，包括項目、方法和限度，說明標 準制定的依據(jù)，對重要中間體的關(guān)鍵質(zhì)控方法，應(yīng)提供必要的方法學驗證資 料。若涉及異構(gòu)體的反應(yīng)，應(yīng)明確異構(gòu)體控制的方法和標準。 工藝驗證和評價 對無菌原料藥應(yīng)提供無菌工藝步驟的規(guī)范的工藝驗證報告，該驗證應(yīng)在 本

7、品的實際生產(chǎn)線進行。 對于其他原料藥可僅提供工藝驗證方案和空白的批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng) 同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承諾書?？瞻椎呐a(chǎn)記錄 樣稿應(yīng)是針對本品的實際生產(chǎn)線按照申報的工藝進行的操作規(guī)程。驗證方案、 驗證報告、批生產(chǎn)紀錄等應(yīng)有編號及版本號，且應(yīng)由合適人員（例如QA、QC、 質(zhì)量及生產(chǎn)負責人等）簽署。 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻依據(jù)和/或理論依據(jù)）。 提供詳細的研究資料、實驗數(shù)據(jù)及圖譜，說明在開發(fā)階段對哪些工藝步驟 以何質(zhì)量指標進行了工藝條件的優(yōu)選與放大研究，以充分證明各步工藝均有充 足的實驗數(shù)據(jù)支持，保證現(xiàn)有的研究與生產(chǎn)的規(guī)模、物料控制、操

8、作流程及主 要設(shè)備均已基本與大生產(chǎn)一致，已生產(chǎn)的批數(shù)與各批產(chǎn)品的質(zhì)量均能反映出工 藝具備一定的重現(xiàn)性，進而證明該申報工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性。 提供詳細的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論），以充分證 明關(guān)鍵工藝步驟及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。 詳細說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝 參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的支持性驗證研究資料?？闪斜肀硎?，示 例如下： 工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化匯總表 小試 中試 生產(chǎn) 批量 工藝路線是否變 化 關(guān)鍵工藝參數(shù) 主要設(shè)備

9、 提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下: 工藝研究數(shù)據(jù)匯總表 批號 試制 日期 試制 地點 試制目的 /樣品用 途注1 批 量 收率 工藝注2 樣品質(zhì)量 含 量 雜質(zhì) 性狀等 注：1.說明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途，例如工藝驗證 /穩(wěn)定性研究; ■說明表中所列批次的生產(chǎn)工藝是否與 項下工藝一致，如不一致，應(yīng)明確不同 特性鑒定 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) （1） 結(jié)構(gòu)確證 結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進行解析，如可能含 有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑或者多晶型問題要詳細說明。 提供結(jié)構(gòu)確證用樣品純度

10、、批號，明確精制方法（一般情況下樣品的精 制方法應(yīng)與工藝路線一致，若有額外精制應(yīng)明確，考慮到結(jié)構(gòu)確證樣品應(yīng)與 實際產(chǎn)品一致，不鼓勵采用額外精制）|,如用到對照品，應(yīng)說明對照品來源、 純度及批號；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進行解析。具體要求參見《化學 藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則》。 （2） 理化性質(zhì) 提供詳細的理化性質(zhì)信息，包括：性狀（如外觀，顏色，物理狀態(tài)）；熔點 或沸點；比旋度，溶解性，吸濕性，溶液 pH,分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于 制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。 說明晶型研究信息，以充分證明與原研品的一致性及自身產(chǎn)品批間的晶 型一致性。如

11、選擇與原研品不一致的晶型，應(yīng)有充分的依據(jù)。 雜質(zhì)譜分析 結(jié)合起始原料可能引入的雜質(zhì)、原料藥的制備工藝（中間體、副產(chǎn)物）、 降解產(chǎn)物等，對可能存在的雜質(zhì)進行全面的分析和研究，包括有機雜質(zhì)，無 機雜質(zhì)，殘留溶劑和金屬雜質(zhì)等，分析雜質(zhì)的來源（合成原料引入的，生產(chǎn) 過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物，貯藏、使用過程降解產(chǎn)生的，或者其他途徑引入的， 如，水、空氣、設(shè)備等）和類別（有機雜質(zhì)，無機雜質(zhì)，殘留溶劑和金屬雜 質(zhì)等），明確雜質(zhì)的性質(zhì)（一般毒性雜質(zhì)或者是特殊毒性雜質(zhì)），說明雜質(zhì) 的去向，如何控制。 應(yīng)提供對本品的降解途徑與降解產(chǎn)物進行系統(tǒng)研究的詳細的試驗資料和 充分的文獻資料，明確本品的降解途徑與降解產(chǎn)物。

12、 結(jié)合起始原料和本品的制備工藝，詳細提供對原料藥可能存在的基因毒 性雜質(zhì)所進行的分析、研究和控制的資料，并根據(jù) ICH M7指導原則的要求, 制定合理的控制策略必要時訂入本品的質(zhì)量標準中。 雜質(zhì)譜分析結(jié)果可列表如下: 雜質(zhì)名 稱 雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 雜質(zhì)類別 雜質(zhì)來源 性質(zhì) 雜質(zhì)去向及控制 提供已知雜質(zhì)相關(guān)資料：若為法定雜質(zhì)（如，藥典雜質(zhì)），應(yīng)提供購買 的證明資料，明確批號、純度等信息。 若為自制，應(yīng)提供相應(yīng)的制備工藝、結(jié)構(gòu)研究資料和標定資料。 原料藥的質(zhì)量控制

13、 應(yīng)提供充分的試驗資料與文獻資料，證明仿制品的質(zhì)量與已上市原研發(fā)廠 產(chǎn)品的質(zhì)量是一致的，仿制品的貨架期標準是合理可行的，且不低于現(xiàn)行的 技術(shù)指導原則與各國藥典的要求。 質(zhì)量標準 按下表方式提供質(zhì)量標準，如放行標準和貨架期標準的方法、限度不同， 應(yīng)分別進行說明。并與其他藥典標準（如，CP、BP、USP、EP等）進行比較。 檢杳項目 方法 放行標準限度 貨架期標準限度 BP USP等 外觀  溶液的顏色與 澄清度 溶液的pH 鑒別 有關(guān)物質(zhì) 殘留溶劑

14、 水分 重金屬 硫酸鹽 熾灼殘渣 粒度分布 晶型 其他 … 含量 分析方法 提供質(zhì)量標準中各項目的具體檢測方法。并對其他藥典收載的主要項目 （如，有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量）的方法列表進行比較，示例如下： 有關(guān)物質(zhì)比較: 申報標準 BP USP EP等 方法 液相條件 限度 通過對不同方法的比較說明主要項目方法（有關(guān)

15、物質(zhì)等）的選擇依據(jù) 3.2.S 4.3分析方法的驗證 按照《化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導原則》《化學藥物質(zhì)量標 準建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導原則》《化學藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則》《化學藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導原則》等以及現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》附 錄中有關(guān)的指導原則提供方法學驗證資料，可按檢查方法逐項提供，以表格形 式整理驗證結(jié)果，并提供相關(guān)驗證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下： 含量測定方法學驗證總結(jié) 項目 可接受標準 驗證結(jié)果 專屬性 分離度不得小于2.0，主峰的純 度因子應(yīng)大于980 線性和范圍 定量限 準確度 各濃度下的平均回收率均應(yīng)在

16、 98.0%—102.0%之間，9 個回收 率數(shù)據(jù)的相對標準差（RSD應(yīng) 不大于2.0%。 精密度 相對標準差應(yīng)不大于2.0%。 溶液穩(wěn)定性 耐用性 主峰的拖尾因子不得大于2.0， 主峰與雜質(zhì)峰必須達到基線分 離；各條件下的含量數(shù)據(jù)（n=6） 的相對標準差應(yīng)不大于2.0%。 批檢驗報告 提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)的驗證批或生產(chǎn)批樣品的檢驗報告。 質(zhì)量標準制定依據(jù) 提供充分的依據(jù)（包括我國與ICH頒布的指導原則、各國現(xiàn)行版藥典、 原研廠同品種質(zhì)量對比研究的結(jié)果等），證明質(zhì)量標準制定的合理性。說明 各項目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)

17、。 供和已上市原研發(fā)丿生產(chǎn)的原料藥（或相應(yīng)的制劑）進行的質(zhì)量對比 研究的資料及結(jié)果，以充分證明仿制品的質(zhì)量與已上市原研發(fā)廠產(chǎn)品的質(zhì)量 是致的。示例如下： 樣品 項目 、、 上市產(chǎn)品 （批號） 自制品 批號 批號 批號 性 狀 外觀 溶解度 熔點 檢 查 酸堿度 有關(guān)物質(zhì) 重金屬 熾灼殘渣 含量 與 m上市產(chǎn)品雜質(zhì)比較研究的結(jié)果示例如下： 樣品 雜質(zhì)（含量）'、、

18、、 上市產(chǎn)品 （批號） 自制品 批號 批號 批號 已 雜質(zhì)A 知 雜質(zhì)B 雜 雜質(zhì)C 質(zhì) 其他單個雜質(zhì) 總雜質(zhì) 明確是否有超出鑒定限度的新雜質(zhì)，并按照國內(nèi)外相關(guān)指導原則的要求對這 些雜質(zhì)進行進行必要的定性研究，以證明其與原研廠產(chǎn)品中所含雜質(zhì)的結(jié)構(gòu) 是一致的，且雜質(zhì)含量不高于原研廠產(chǎn)品。 對照品 藥品研制過程中如果使用了法定對照品，應(yīng)說明來源并提供說明書和批 號。 藥品研制過程中如果使用了自制對照品，應(yīng)提供詳細的制備方法、結(jié)構(gòu) 研究、含量和純度標定過程。

19、 包裝材料和容器 （1）包材類型、來源及相關(guān)證明文件： 項目 包裝容器 包材類型 包材生產(chǎn)商 包材注冊證號 包材注冊證有效期 包材質(zhì)量標準編號 注：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。 例如，復(fù)合膜袋包裝組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙 烯復(fù)合膜袋。 提供包材的檢驗報告（可來自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）。 （2） 闡述包材的選擇依據(jù)。 （3） 描述針對所選用包材進行的支持性研究。 穩(wěn)定性 穩(wěn)定性總結(jié) 總結(jié)所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結(jié)果， 對變化趨勢進行分析，并提出貯存條件和有效期?？梢员砀裥问教峁?/p>

20、以上資 料，具體可參見制劑項下。 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 應(yīng)承諾對上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年 生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時通知管 理當局。 提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案。 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總 以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜 作為附件。色譜數(shù)據(jù)和圖譜提交要求參見制劑項下。 說明： 1.對于選用CTD格式提交申報資料的申請人，應(yīng)按照本要求整理、提 交藥學部分的研究資料和圖譜。申報資料的格式、目錄及項目編號不能改變。 即使對應(yīng)項目無相關(guān)信息或研究資料，項目編號和名稱也應(yīng)保留，可在項下 注明“無相關(guān)研究內(nèi)容”或“不適用”。對于以附件形式提交的資料，應(yīng)在相應(yīng)項 下注明“參見附件（注明申報資料中的頁碼）。 2 .正文標題采用宋體四號,|正文為宋體小四號， 1.5倍行間距，表格采 用豎版，宋體五號，單倍行間距