免疫抑制劑他克莫司

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1、,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,藥物匯報,1,結(jié)構(gòu)特點、性質(zhì),藥物發(fā)展史,藥理作用及作用機制,不良反應(yīng)分析,藥物相互作用,藥動學(xué)研究,基因組學(xué)與個體化給藥,血藥濃度監(jiān)測方法概述,主要內(nèi)容,2,結(jié)構(gòu)特點、性質(zhì),藥物發(fā)展史,藥理作用及作用機制,不良反應(yīng)分析,藥物相互作用,藥動學(xué)研究,基因組學(xué)與個體化給藥,血藥濃度監(jiān)測方法概述,主要內(nèi)容,3,他克莫司,（,FK506,）,他克莫司是從鏈霉菌屬分離出來的一種,23,元,大環(huán)內(nèi)酯類,免疫抑制劑,高度脂溶性的藥物

2、,4,結(jié)構(gòu)特點、性質(zhì),藥物發(fā)展史,藥理作用及作用機制,不良反應(yīng)分析,藥物相互作用,藥動學(xué)研究,基因組學(xué)與個體化給藥,血藥濃度監(jiān)測方法概述,主要內(nèi)容,5,藥物發(fā)展史,1984,年，他克莫司的有效成分首次在日本從土壤真菌的肉湯培養(yǎng)基中提取出來，實驗室命名為,FK506,，通用名為,他克莫司,。,1993,年，首先于日本上市，,1994,年在美國和英國等國家上市，,1999,年在中國上市，商品名為,普樂可復(fù),石炳毅等,.,中華器官移植雜志,2010,31,6,結(jié)構(gòu)特點、性質(zhì),藥物發(fā)展史,藥理作用及作用機制,不良反應(yīng)分析,藥物相互作用,藥動學(xué)研究,基因組學(xué)與個體化給藥,血藥濃度監(jiān)測方法概述,主要內(nèi)容,

3、7,他克莫司藥理作用,免疫抑制作用,促神經(jīng)再生作用,抗特應(yīng)性皮炎作用,抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,治療重癥肌無力,治療腎病綜合征,張詠贊,.,中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2016,36,8,他克莫司的免疫作用機制,T,細(xì)胞受體,細(xì)胞外,細(xì)胞內(nèi),T,細(xì)胞,細(xì)胞核,離子通道,信號,IL-2,基因,脫磷酸作用,他克莫司免疫作用機制：,FK506-FKBP12,復(fù)合物通過抑,制鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白磷酸酶，,抑制活化,T,細(xì)胞核因子,(NF-AT),活性，從而降低,IL-2,的轉(zhuǎn)錄水平，,抑制,T,細(xì)胞活化而發(fā)揮免疫抑制作用,Lancet 1997;349:330,Drugs 2003;63:1247-1297,MacMil

4、lan D,European journal of pharmacology,2013,700,FK506,能抑制,B,細(xì)胞（抑制,IL-10,、,IL-8,）,9,結(jié)構(gòu)特點、性質(zhì),藥物發(fā)展史,藥理作用及作用機制,不良反應(yīng)分析,藥物相互作用,藥動學(xué)研究,基因組學(xué)與個體化給藥,血藥濃度監(jiān)測方法概述,主要內(nèi)容,10,方法：檢索 維普 中文科技期刊數(shù)據(jù)、萬方數(shù)據(jù)庫及中國期 刊全文數(shù)據(jù)庫,(2000-2013,年,),的他克莫司不良反應(yīng)相關(guān)文獻(xiàn)，對患者性別年齡他克莫司血藥濃度不良反應(yīng)發(fā)生時間臨床 表現(xiàn)處置及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行匯總最后對引起,不良反應(yīng)的誘發(fā)因素,進(jìn) 行分析和討論,結(jié)果：共納入中文文獻(xiàn),37,篇涉及

5、病例,59,例主要包括：,藥物性肝損傷,、,腎功能不全,、,認(rèn)知障礙,、,高鉀血癥,、,高血糖,、,貧血,等,23,種不良反應(yīng)類型,涉及的誘發(fā)因素主要有,血藥濃度偏高、藥物相互作用、機體病理生理狀態(tài)、不同治療階段個體化差異,等，其中,他克莫司血藥濃度過高,為不良反應(yīng)發(fā)生的主要原因,中國藥理學(xué)會第三屆全國治療藥物監(jiān)測學(xué)術(shù)年會,不良反應(yīng)臨床分析,11,不良反應(yīng)臨床分析,在給予患者他克莫司免疫抑制治療的過程中應(yīng),定期監(jiān)測血 藥濃度,和相關(guān)生理生化指標(biāo)，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)及時調(diào)整藥物劑量或種類。并給予積極對癥處置，從而改善預(yù)后減少不可逆損害性毒副作用的發(fā)生率盡量使用藥者健康利益最大化藥源性損害最小化

6、真正,達(dá)到安全有效經(jīng)濟(jì)適當(dāng)?shù)乃幬镏委熌繕?biāo)。,中國藥理學(xué)會第三屆全國治療藥物監(jiān)測學(xué)術(shù)年會,12,結(jié)構(gòu)特點、性質(zhì),藥物發(fā)展史,藥理作用及作用機制,不良反應(yīng)分析,藥物相互作用,藥動學(xué)研究,基因組學(xué)與個體化給藥,血藥濃度監(jiān)測方法概述,主要內(nèi)容,13,藥物相互作用,升高,他克莫司血藥濃度,1,、唑類抗真菌藥物：氟康唑、伊曲康唑、,伏立康唑、克霉唑、曲康唑,2,、大環(huán)內(nèi)酯類藥物：紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素,3,、其它抗菌藥物：氯霉素、甲硝唑,4,、抗病毒藥物：利托那韋、奈韋拉平、齊多夫定、拉米夫定,5,、鈣拮抗劑：非二氫吡啶類地爾硫卓、維拉帕米,6,、中成藥：五酯膠囊、小檗堿,7,、消化系統(tǒng)藥物：西沙比利

7、、西咪替丁,張世俊,.,他克莫司的臨床應(yīng)用評價,.,中國醫(yī)院用藥評價與分析,2012,降低,他克莫司血藥濃度,肝藥酶誘導(dǎo)劑，如：利福平、異煙肼、苯巴比妥、苯妥英鈉、卡泊芬凈、卡馬西平,14,結(jié)構(gòu)特點、性質(zhì),藥物發(fā)展史,藥理作用及作用機制,不良反應(yīng)分析,藥物相互作用,藥動學(xué)研究,基因組學(xué)與個體化給藥,血藥濃度監(jiān)測方法概述,主要內(nèi)容,15,藥代動力學(xué),吸收,脂溶性,，經(jīng),胃腸道,吸收；空腹時吸收速率和程度最大，高脂飲食降低其生物利用度，但膽汁不會影響其吸收；,用藥,1-3,小時血藥濃度達(dá)峰值,。,生物利用度,：兒童,7-55%；成人7-32%；平均口服生物利用度20-25%,服用方法：,宜空腹或至

8、少進(jìn)食前,1,小時或進(jìn)食后,2,小時服用達(dá)到最大吸收,。,16,紅細(xì)胞,8595%,白細(xì)胞,血漿蛋白,HDL,LDL,VLDL 及 游離他克莫司,各占,0.14%,藥代動力學(xué),分布,17,分布對他克莫司不良反應(yīng)的影響,他克莫司常見不良反應(yīng),血液系統(tǒng)常見,：,貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞增多、,紅細(xì)胞分析異常,；,神經(jīng)系統(tǒng)常見,：,癲癇發(fā)作、意識障礙、感覺異常和遲鈍、外周神經(jīng)病變、眩暈、書寫障礙、神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)。,18,他克莫司口服吸收無明顯規(guī)律，主要經(jīng)由,肝臟,代謝，少量經(jīng)由腸肝循環(huán)代謝，經(jīng)腸代謝途徑可能的吸收部位是空腸和回腸，其中,97%,的代謝物隨,膽汁,排出，其余以藥物原型從尿或糞

9、中排泄。,他克莫司的,首過效應(yīng),顯著，口服生物利用度介于,4%,89%,，平均生物利用度為,20%,，,個體間變異非常顯著。,藥代動力學(xué),代謝與排泄,19,結(jié)構(gòu)特點、性質(zhì),藥物發(fā)展史,藥理作用及作用機制,不良反應(yīng)分析,藥物相互作用,藥動學(xué)研究,基因組學(xué)與個體化給藥,血藥濃度監(jiān)測方法概述,主要內(nèi)容,20,年齡,老年人,兒童,新生兒,性別,身高,/,體重,并發(fā)癥,病程,臟器功能,肝,腎,心,環(huán)境因素,飲食,/,吸煙,/,合并用藥,藥物反應(yīng)個體差異,基因多態(tài)性,藥物個體差異的影響因素,21,他克莫司的藥物基因組學(xué)與個體化用藥,朱 琳,.,他克莫司的藥物基因組學(xué)與個體化用藥,22,他克莫司代謝相關(guān)基因

10、位點,他克莫司主要在肝臟和腸粘膜被,CYP3A,酶系代謝，原形藥物在尿液和糞便中的排泄不到,0.5,。雖然文獻(xiàn)報道,CYP3A4,和,CYP3A5,基因型差異，是造成他克莫司代謝差異的主要原因。,CYP3A5,的,6986AG,發(fā)生從,A,到,G,（即從,CYP3A5*1,到*,3,）的基因突變后，酶活性缺失。,CYP3A5*1/*3,的酶功能缺失一半，,CYP3A5*3/*3,的酶功能完全喪失。近期研究顯示，根據(jù),CYP3A5,基因型，指導(dǎo)他克莫司給藥劑量，可以更快達(dá)到靶濃度。,Thervet E,Clinical Pharmacology&Therapeutics,2010,87,23,結(jié)

11、構(gòu)特點、性質(zhì),藥物發(fā)展史,藥理作用及作用機制,不良反應(yīng)分析,藥物相互作用,藥動學(xué)研究,基因組學(xué)與個體化給藥,血藥濃度監(jiān)測方法概述,主要內(nèi)容,24,血藥濃度監(jiān)測,(TDM),酶放大免疫檢測技術(shù),(EMIT),原理,:,血樣中的他克莫司與酶試劑中的標(biāo)記有重組酶,葡萄糖,6-,磷酸脫氫酶（,rG6PDH,）,的他克莫司發(fā)生競爭。游離的,rG6PDH,酶將抗體試劑中的氧化型煙酰胺嘌呤二核苷酸轉(zhuǎn)化為還原型煙酰胺嘌呤二核苷酸，所導(dǎo)致的動態(tài)吸光度的改變通過,分光光度測量法,進(jìn)行測量。,Konishi H,Drug Test Anal.,2014,6,25,他克莫司在腎小球疾病中的個體化治療指南,疾病,經(jīng)驗治

12、療起始劑量,CYP3A5*3/*3,(GG),CYP3A5*1/*3,(GA),CYP3A5*1/*1(AA),目標(biāo)濃度,ng/mL,療程,原發(fā)性,FSGS,0.15mg/kg/d,0.09mg/kg/d,0.15mg/kg/d,0.18mg/kg/d,510,12,個月,兒童,FSGS,0.2-0.4mg/kg/d,0.2mg/kg/d,0.34mg/kg/d,0.4mg/kg/d,7-15,12,個月,膜性腎病,0.05mg/kg/d,0.03mg/kg/d,0.05mg/kg/d,0.06mg/kg/d,3-5,18,個月,膜性腎病,0.05mg/kg/d,0.03mg/kg/d,0.0

13、5mg/kg/d,0.06mg/kg/d,4-8,6,個月,原發(fā)性腎小球疾病,0.05mg/kg/d,0.03mg/kg/d,0.05mg/kg/d,0.06mg/kg/d,4-8,（,3-6,腎功不全）,系膜增生性腎小球腎炎,2mg/d,1.2mg/d,2mg/d,2.4mg/d,47ng/mL,6,個月,型狼瘡性腎炎,0.1-0.2mg/kg/d,0.1mg/kg/d,0.17mg/kg/d,0.2mg/kg/d,3-8ng/mL,6,個月,難治性狼瘡性腎炎,4mg/d,2mg/d,3.4mg/d,4mg/d,5-7ng/mL,6,個月,Passey C.British Journal of Clinical Pharmacology,2011,72,26,他克莫司臨床應(yīng)用廣泛，但,治療窗窄,、,個體差異大,、,藥物濃度,易受多種因素影響。,因此，明確其藥理作用和療效、藥物相互作用、不良反應(yīng)，實行治療藥物監(jiān)測及時調(diào)整劑量，實現(xiàn)臨床安全、有效、個體化用藥,總結(jié),27,謝謝大家！,28,暢想網(wǎng)絡(luò),Imagination,Network,感謝觀看！,文章內(nèi)容來源于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請聯(lián)系我們刪除。,